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Tradicionalmente, dentro de los estudios experimentales, a la hora de referirse a estudios cuyo objetivo es demostrar la eficacia y seguridad de los fármacos se habla de ensayos clínicos aleatorizados o ECA (puesto que se encuentran dentro de la investigación clínica o aplicada, con diseños experimentales). Aunque también se pueden encontrar otras orientaciones dentro de los ensayos clínicos, como los ECC o ensayos clínicos controlados (donde entran los EECC de equivalencia y no inferioridad), que, si bien tienen intención de tratar, no asignan de forma aleatoria a los sujetos a uno u otro grupo.
Entre todos los diseños de estudios, los experimentales son los más adecuados para probar la eficacia de los medicamentos. Estos se caracterizan por su intención de tratar (se manipula la variable independiente, lo que en la práctica clínica supone tener un grupo control que no está expuesto al efecto de la variable independiente). Además, por su asignación aleatoria (se expone a los sujetos de forma azarosa a la variable independiente).
Estos diseños se pueden encontrar en estudios de investigación clínica con intervenciones. La otra gran tradición que ha marcado la investigación clínica con fármacos es, en este caso, metodológica. Usualmente los diseños de los ensayos clínicos se orientaban a demostrar la superioridad de un fármaco experimental frente a otro, (que podía ser un fármaco ya comercializado, lo que se conoce como grupo control activo o un placebo).
Sin embargo, este requisito, que podría asegurar que solo salgan al mercado los fármacos más eficaces y seguros, supone un freno en la investigación con fármacos. Para entenderlo de otra manera, se debe pensar en un fármaco que es igual de eficaz y seguro; pero que tiene mejores resultados en otras variables como la calidad de vida.
Equivalencia terapéutica y bioequivalencia
En este apartado se explica el concepto de equivalencia terapéutica y bioequivalencia:
- Equivalencia terapéutica: igualdad de resultados entre medicamentos respecto a variables de interés médico o clínico (número de muertes, infartos no fatales, ictus, años libres de enfermedad, etc.).
- Bioequivalencia: tradicionalmente referido a la comparación de medicamentos activos con genéricos, igualdad en farmacocinética (mismas curvas de tiempo de latencia, absorción, distribución, metabolismo y eliminación). Los productos son bioequivalentes cuando su cinética es semejante.
Ambos objetivos pueden dar lugar a distintos tipos de ensayos clínicos, los ECA de equivalencia terapéutica y los ECA de bioequivalencia. Los primeros buscan la equivalencia entre medicamentos (un nuevo medicamento respecto a un medicamento que se usa como gold estándar). Además de los segundos la bioequivalencia (un genérico sacado por una farmacéutica que trata de demostrar su equivalencia con el fármaco que posee la patente en exclusiva).
Concepto de equivalencia terapéutica y de no inferioridad
Ambos conceptos, equivalencia y no inferioridad, pueden generar confusión si se trata de definirlos. Lo habitual sería intentar generar una definición en ambos conceptos que permitiera separarlos inequívocamente. Si se intenta hacer esto, rápidamente se caería en cuenta de que no son mutuamente excluyentes. Equivalencia y no inferioridad son conceptos distintos, que comparten rasgos comunes.
En general, se puede definir la equivalencia entre tratamientos como algo similar a la igualdad, pero no es exactamente lo mismo. La equivalencia es un concepto más laxo; dos medicamentos equivalentes pueden ser iguales, o también, uno ligeramente superior a otro o viceversa. Sin embargo, estas diferencias no son significativas (desde un punto de vista clínico y estadístico). En la vida real es difícil encontrar cosas exactamente iguales. Lo importante es demostrar que en el contexto clínico la aplicación de un medicamento u otro produciría resultados similares.
Donde se pueden encontrar mayores dificultades al establecer una definición excluyente es en el concepto de no inferioridad. Este pretende demostrar que un medicamento no es inferior a otro de referencia, dentro de un rango de valores, para una variable principal. ¿A qué se refiere el margen? Quiere decir que se espera que el resultado que arroje el fármaco en prueba; esto sobre el fármaco de comparación, sea igual o superior, pero nunca inferior.
Es decir, el objetivo de los ECA con diseños de no inferioridad trata de demostrar la equivalencia o superioridad de un fármaco respecto a otro. Pero dado su diseño, permiten afirmar que un fármaco no es inferior a otro. El hecho de que permitan afirmar que una estrategia no es inferior a otra, procede de su diseño estadístico. Esto ya que, en general, son ensayos de una sola cola.
Objetivos a la hora de diseñar un ensayo clínico
Este apartado se refiere a los diferentes objetivos que se definen a la hora de diseñar un ensayo clínico. Estos deben ser claros y fácilmente medibles, así como pensarse desde el inicio del diseño, ya que van a marcar el tipo de variables y la metodología a seguir. Además de que las conclusiones deben ser redactadas en función de los objetivos, para permitir contrastar los datos obtenidos con los objetivos planteados. Habitualmente, los objetivos suelen redactarse orientándose a la búsqueda de la eficacia en determinadas variables; o a la búsqueda de resultados positivos en variables de seguridad.
En ocasiones, se pueden emplear ensayos mixtos según las variables y objetivos, usando un diseño de no inferioridad y otro de superioridad. Sería posible, en algunos casos, que determinados objetivos se plantearan bajo hipótesis de no inferioridad (mayormente aquellos referidos a variables de eficacia, por ejemplo, en un antiagregante plaquetario para el tratamiento crónico del síndrome coronario agudo, número de re-infartos postratamiento) y otros bajo la hipótesis de superioridad (preferiblemente aquellos referidos a variables de seguridad, por ejemplo, en el mismo caso, número de hemorragias digestivas altas postratamiento).
Estos diseños mixtos podrían hacer más restrictiva la autorización de fármacos y asegurar que se comercialicen los más apropiados. Esto ya que permitirían demostrar ventajas importantes sobre los fármacos ya aprobados, sin perder de vista la eficacia sobre las variables principales. Una condición de estos estudios debe ser que se controle el riesgo α. Es decir, la probabilidad de rechazar la hipótesis alternativa cuando en realidad esta es verdadera. Cuantas más hipótesis se pongan a prueba en un estudio con los mismos datos, más probable es encontrar una asociación estadística por azar. Es por ello que para evitar falsos positivos, se exige «repartir» el error α entre las hipótesis.
Valor delta
Este valor se representa con la letra griega minúscula delta (δ) o en mayúscula (∆) y representa el valor del intervalo aceptable de la diferencia entre medicamentos para ser considerado clínicamente irrelevante (y, por lo tanto, equivalente). Establecer el valor de este intervalo, es complejo y está lleno de controversias; la razón de ello es que estos valores se establecen a partir de los resultados arrojados en otros ensayos clínicos con fármacos, es decir, en función de la experiencia adquirida con los medicamentos en investigación, que en muchos casos no es uniforme.
Por otro lado, las agencias de regulación de medicamentos han tratado de consensuar estos valores por la relevancia que tiene este intervalo, ya que, no ajustarlo a valores aceptables, supondría aprobar fármacos que no cumplan criterios suficientes de eficacia o seguridad.
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