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En las últimas dos décadas, dentro del marco del tratamiento convencional del lupus, se han realizado importantes avances en la comprensión del sistema inmune y la patogénesis de la enfermedad, hecho que ha coincidido con el desarrollo de terapias biológicas eficaces como los anticuerpos monoclonales y las proteínas de fusión. Es decir, fármacos que proceden de organismos vivos modificados genéticamente, esto es: bacterias, hongos, células de mamífero, etc.
Avances en el tratamiento de enfermedades autoinmunes
Las principales patologías en las que se emplean fármacos biológicos son las enfermedades inflamatorias inmunomediadas y el cáncer. Se trata de fármacos con gran actividad y especificidad, que suponen el presente y el futuro del tratamiento convencional del lupus eritematoso sistémico y muchas otras enfermedades. El primer fármaco biológico utilizado en el LES es el Rituximab (RTX), aunque tristemente carece en la actualidad de indicación por ficha técnica. El primer fármaco biológico con indicación aprobada para la enfermedad es el Belimumab (BLM). Ambos fármacos dirigen su mecanismo contra la célula B.
En la última década se han abierto diferentes ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo para ensayar nuevas posibles terapias biológicas para el LES, pero desafortunadamente ninguno ha llegado a cumplir los objetivos del estudio; el motivo puede ser que el lupus es una enfermedad muy compleja y heterogénea y, además, hay falta de precisión de los índices de respuesta al tratamiento en esta enfermedad. A continuación, se pueden observar las características de los 2 fármacos biológicos más utilizados en el LES: el RTX y el BLM.
Rituximab (RTX)
El rituximab (RTX) es un anticuerpo monoclonal quimérico murino y humano que destruye la proteína CD20, la cual se encuentra principalmente en la superficie de los linfocitos. Produce una depleción de linfocitos B, célula implicada en multitud de enfermedades sistémicas, en donde hay un exceso de colonias de células B, células B hiperactivas o células B disfuncionales. Únicamente se han publicado 2 ensayos clínicos controlados que han evaluado la eficacia y seguridad del RTX en LES moderado-grave (EXPLORER) y LES con nefritis lúpica activa (LUNAR), sin que ambos detectaran diferencias significativas de RTX comparado con placebo tras un año de tratamiento. Parece que una posible razón de la falta de cumplimiento de los diferentes end points de los estudios fue la elaboración de un diseño poco acertado (en ambos estudios el grupo placebo usaba inmunosupresores muy eficaces, tales como el micofenolato).
A pesar de ello, existe una amplia evidencia en la literatura especializada que demuestra que el RTX es útil en el tratamiento del LES. Además de las diferentes series publicadas en la práctica clínica, se dispone de amplios registros que avalan el tratamiento de rituximab en el LES (UK-Biogeas, BILAG-BR20, estudio LESIMAB y el registro francés AIR). El RTX es efectivo en artritis, afectación hematológica (grandes resultados en trombopenia refractaria), SNC, renal, cutánea, vasculítica, reducción de dosis de corticoides, entre otras. Pero, como se ha mencionado previamente, no tiene indicación en la enfermedad y se debe utilizar de manera compasiva, con lo que se retrasa y complica su uso en algunos pacientes.
Uso en la actualidad
Actualmente, el RTX debe reservarse para pacientes con actividad moderada o grave con respuesta insuficiente o resistente al tratamiento estándar a base de corticoides, inmunosupresores (AZA, MTX, MMF, CFM o anticalcineurínicos) y BLM, dependiendo por el momento de la manifestación de que se trate. La necesidad de dosis relativamente altas de glucocorticoides para mantener el control de la enfermedad, también puede constituir una indicación.
Como regla general, debe haber fallado más de un medicamento inmunosupresor antes del uso de RTX, excepto en casos graves de trombocitopenia autoinmune y anemia hemolítica, donde RTX ha demostrado eficacia tanto en lupus, como en pacientes con trombocitopenia inmune aislada (PTI). Rituximab está contraindicado en las siguientes situaciones:
- Hipersensibilidad al principio activo o a proteínas murinas.
- Infecciones graves, activas.
- Pacientes en un estado inmunocomprometido grave.
- Insuficiencia cardiaca grave (clase IV de la New York Heart Association).
- Enfermedades cardiacas graves no controladas.
Belimumab (BLM)
Belimumab es un anticuerpo monoclonal humano de inmunoglobulina G1 lambda, producido a partir de una línea celular de mamíferos mediante tecnología de ADN recombinante. BLM no se une a las células B directamente, lo hace a BLyS soluble, inhibiendo las señales que produce BLyS en sus receptores de las células B. La inhibición de la actividad de BLyS favorece la apoptosis de las células B, produciendo inhibición de la supervivencia de las células B, incluyendo células B autorreactivas y reducción de la diferenciación de células B a células plasmáticas productoras de inmunoglobulinas.
Por ficha técnica, BLM está indicado como tratamiento adyuvante en pacientes adultos con lupus eritematoso sistémico (LES) activo con autoanticuerpos positivos, con un alto grado de actividad de la enfermedad (por ejemplo, anti-ADNdc positivo y bajo nivel de complemento) a pesar del tratamiento estándar, cualquiera de los siguientes (solo o en combinación): corticosteroides, antimaláricos, AINEs u otros inmunosupresores. BLM está contraindicado en casos de hipersensibilidad al principio activo y no se recomienda su uso porque no hay estudios en los siguientes grupos de pacientes:
- Lupus del sistema nervioso central activo grave.
- Nefritis lúpica activa grave.
- VIH.
- Pacientes con antecedentes o infección activa por virus de hepatitis B o C.
- Hipogammaglobulinemia (IgG <400 mg/dl) o deficiencia de IgA (IgA <10 mg/dl).
- Antecedentes de trasplante de órgano mayor o trasplante de células madre hematopoyéticas/médula ósea o trasplante renal.
Uso en la actualidad
La aprobación de esta molécula para el LES se basa en los datos de un desarrollo clínico completo con los ensayos BLISS: BLISS 52, BLISS 76 y BLISS SC. El fármaco se comenzó a utilizar de manera IV, a dosis de 10mg/kg, cada mes. En este caso la premedicación se realiza con paracetamol y dexclorfeniramina. Desde el año 2017 y tras la realización del ensayo BLISS SC14, se dispone de BLM de forma SC administrado a dosis de 200 mg/semanales. BLM es un fármaco muy seguro, presentando un perfil de seguridad similar al placebo más la terapia estándar del LES en la mayoría de los estudios.
En el consenso SER de terapias biológicas para el LES7 se aconseja el uso de BLM en pacientes adultos con LES activo, con autoanticuerpos positivos y alto grado de actividad de la enfermedad a pesar de tratamiento estándar. Hoy en día, los pacientes con manifestaciones clínicas no mayores (como artritis o afectación cutánea), refractarias y con datos analíticos de actividad parecen ser el escenario clínico más adecuado para el uso de este agente. Actualmente, no se puede recomendar el uso de BLM en pacientes con LES y afectación grave del sistema nervioso central (SNC) y/o nefritis lúpica grave.
Profundización en el estudio de enfermedades autoinmunes
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