Para adentrarse en la medicina genómica es necesario conocer los diferentes procesos que intervienen en los procesos de la homeostasis en el ser humano. Por este motivo, en este texto hablaremos de la fibrinólisis, sus principales componentes, los factores reguladores y demás mecanismos que influyen en este importante proceso corporal.
El sistema fibrinolítico y sus principales componentes
El sistema hemostático tiene su propio mecanismo de defensa final, la eliminación del trombo, una vez se ha reparado el vaso sanguíneo. Asimismo, el sistema fibrinolítico constituye el sistema fisiológico implicado en el mantenimiento de la integridad del sistema circulatorio mediante la eliminación de la red de fibrina. Es un sistema similar al sistema de la coagulación, constituido por una enzima central encargada de degradar la fibrina, denominada plasmina, y una serie de activadores e inhibidores que permiten controlar el proceso.
Asimismo, la fibrinólisis se ha implicado en otros procesos generales del organismo, como reparación, remodelación tisular, migración celular, angiogénesis, ovulación e implantación del embrión, así como el crecimiento tumoral. La fibrinólisis, a nivel intravascular, tiene como finalidad la restauración del vaso mediante la eliminación proteolítica de la red de fibrina. Asimismo, la activación de la fibrinólisis a nivel extravascular se basa en la existencia de receptores celulares para los componentes de la fibrinólisis. Existe una importante relación entre los compartimentos intra y extravascular.
Activación de la fibrinólisis
El activador tisular del plasminógeno (t-PA) se produce y libera por las células endoteliales y es el principal activador del plasminógeno a nivel intravascular. Su liberación se estimula por trombina, serotonina, citosinas y epinefrina. El t-PA posee una baja constante de catalización para transformar el plasminógeno en plasmina, en plasma. En presencia de fibrina la catalización aumenta de 200a 400 veces y, por tanto, aumenta dramáticamente la formación de plasmina. Este hecho constituye la base de su uso como agente antitrombótico. Aunque es activo en fase fluida en forma de cadena única, la presenciade plasmina lo transforma en una molécula de cadena doble con actividad 5-10 veces superior. Su eficiencia enzimática con respecto a las células endoteliales es diez veces mayor que en solución.
Además, el activador del plasminógeno de tipo urocinasa (u-PA) es una glucoproteína producida y liberada por diferentes tipos celulares: células endoteliales, células epiteliales (fundamentalmente, las que recubren los túbulos renales), monocitos y muchas células tumorales. Es el segundo activador fisiológico del plasminógeno. Interviene de forma significativa en la fibrinólisis extraplasmática y desempeña un papel claramente menor en la plasmática. No tiene actividad proteolítica valorable en modo de cadena única (scu-PA). Para alcanzar una actividad proteolítica significativa en la superficie celular el scuPA, debe ser atacado por la plasmina y transformarse en una molécula de doble cadena (tcu-PA), con dos diferentes maneras de peso molecular: 54 kDa y 33 kDa. Puede activar al plasminógeno tanto en ausencia como en presencia de fibrina.
Por otra parte, los factores de la fase de contacto de la coagulación se consideran dotados de capacidad para activar la fibrinólisis, en lo que se ha denominado la vía intrínseca de la fibrinólisis, por analogía con la coagulación. La calicreína, el factor XIIa y el factor XIa son activadores del plasminógeno accesorios, no llegan a superar un 15% de la actividad plasmática. El factor XII es una serinproteasa que actúa en ambos lados de la balanza hemostática y se activa tras contactar con la superficie desendotelizada. El factor XIIa realiza la transformación de precalicreína a calicreína, la cual es una serín-proteasa capaz de realizar la transformación de plasminógeno a plasmina. El quinonógeno de alto peso molecular favorece también este proceso al unirse a la calicreína. Se ha demostrado recientemente que el factor XII puede inducir proliferación endotelial y angiogénesis.
Inhibición de la fibrinólisis
De forma semejante al proceso de coagulación, existen inhibidores fisiológicos de la fibrinólisis. Son un conjunto de proteínas que pertenecen a la familia de los inhibidores de serín–proteasas, conocidas como serpinas, que presentan bastantes analogías entre sí y evitan la actividad fibrinolítica fuera de la superficie de fibrina. Disponen de un centro activo que es atacado por la enzima, formando un complejo enzima-inhibidor inactivo.
La α2-antiplasmina se sintetiza en el hígado, aunque también se encuentra en el interior de las plaquetas, y es el principal inhibidor natural de la plasmina. Forma rápidamente un complejo estequiométrico con la plasmina, mediado por los sitios de unión a lisina y la inactiva. Los complejos plasmina-α2-antiplasminason aclarados en el hígado. La α2-antiplasmina tiene una concentración inferior a la del plasminógeno y puede verse sobrepasada en momentos de máxima activación. Su déficit homocigoto produce una enfermedad hemorrágica grave.
Por otra parte, el principal inhibidor de los activadores de tipo t-PA y u-PA se denomina PAI-1 (inhibidor de tipo 1 del activador tisular del plasminógeno). Es una serpina producida por células endoteliales, hepatocitos y megacariocitos, que se acumula en los gránulos alfa de las plaquetas. La actividad fibrinolítica está regulada por las células endoteliales que segregan t-PA, u-PA y PAI-1; este es muy lábil y pasa rápidamente a forma inactiva.
Factores reguladores de la fibrinólisis
El sistema fibrinolítico también dispone de sistemas reguladores. En primer lugar, la propia fibrina, el papel de la fibrina como cofactor hace que la fibrinólisis se lleve a cabo en el interior del coágulo y que sea regulada por ella. Una vez que la fibrina se modifica por plasmina, se generan residuos de lisina carboxiterminal, que constituyen los puntos de unión para los kringles de t-PA y plasminógeno. Otro regulador de máxima importancia es la anexina II.
Esta se dispone sobre las células endoteliales y es el mayor receptor endotelial de t-PA y lys-plasminógeno. La finalidad de este receptor parece ser localizar el t-PA allí donde se requiera su actuación. La unión del plasminógeno y t-PA es en la superficie endotelial, donde t-PA queda protegido de su inhibición por PAI-1, necesaria para mantener la fluidez de la sangre.
Receptores celulares y micropartículas en la fibrinólisis
Cada vez se le da mayor importancia a los receptores celulares de la fibrinolisis, que participan en la activación o en el aclaramiento. De los receptores celulares de activación cabe mencionar a los receptores del plasminógeno, glicoproteína IIb-IIIa en plaquetas y anexina II en las células endoteliales. Esta última es también receptor de t-PA y aumenta la eficiencia catalítica en unas sesenta veces.
Por último, el receptor celular del activador del plasminógeno de tipo urocinasa (u-PAR) se localiza en monocitos, macrófagos, fibroblastos, endotelio y células tumorales. El u-PA, unido a su receptor, mantiene su actividad y su susceptibilidad a PAI-1, y la formación de complejos u-PA/PAI-1 acelera su aclaramiento. El u-PAR tiene interés añadido por su participación en la adhesión celular.
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