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El perfil de expresión génica es una prueba de laboratorio que estudia la actividad simultánea de distintos genes. Su uso en el campo de la oncología es cada vez más popular, ya que da resultados amplios y precisos que permiten al profesional tomar decisiones terapéuticas en el tratamiento del cáncer. En este artículo daremos una revisión general al concepto de expresión génica, su estudio y algunas de sus aplicaciones clínicas.
Concepto de expresión génica
El dogma central de la biología describe el método por el cual la información se toma de los genes y se usa para crear proteínas. La transcripción del ADN produce ARN, luego la traducción del ARN produce proteínas. Este proceso se conoce como expresión génica y todas las formas de vida lo utilizan para crear los componentes básicos de la vida a partir de la información genética.
En principio, todas las células de un individuo contienen la misma información genética. No obstante, para que las células adquieran diferentes formas y funciones, deben interpretar su código genético de diferentes maneras. El dominio sobre los genes expresados permite a la célula controlar su tamaño, forma y funciones. El ARN es la molécula puente entre el ADN y las proteínas, siendo capaz de trasmitir la información genética que ha de ejecutarse, pero muchas veces ejecuta por sí mismo dicha información.
Clases de genes
Los genes dentro de las células se pueden agrupar en dos amplias clases funcionales: los genes Housekeeping y los genes específicos de tejido. Muchos genes codifican proteínas que se requieren universalmente para mantener la viabilidad de todos los tipos de células en todo el cuerpo, o para llevar a cabo ciertas funciones biológicas comunes a todos los tipos de células. Estos se clasifican como genes Housekeeping. Dentro de un tipo de célula diferenciado, los genes de Housekeeping representan la gran mayoría de los genes expresados.
Una minoría de los genes de una célula diferenciada, los genes específicos del tejido, están dedicados a la producción de proteínas. Por tanto, están dedicados a los fenotipos asociados específicamente con este tipo de células. Puede ser, por ejemplo, que la célula exprese entre 3000 y 5000 genes housekeeping, mientras que menos de 1000 genes específicos de tejido son responsables de las características distintivas y diferenciadas de la célula. Esta expresión diferencial ha sido explotada a fin de identificar aquellos genes cuya expresión variase significativamente entre dos situaciones generalmente contrapuestas, como célula sana/tumoral, tumores sensibles o tumores resistentes al tratamiento, etc.
Aplicaciones clínicas de las técnicas de expresión génica
Las evaluaciones del rendimiento de un ensayo de expresión génica se basan en tres criterios importantes: validez analítica, validez y utilidad clínica. Estas descripciones fueron propuestas inicialmente por el Grupo de trabajo Evaluación de Aplicaciones Genómicas en la Práctica y Prevención, y proporcionan criterios basados en la evidencia para la evaluación de los perfiles de expresión génica en la práctica clínica.
La validez analítica se refiere a la capacidad de medir de manera precisa y confiable el genotipo de interés. La validez clínica es la capacidad del resultado de una prueba para dividir una población en dos o más grupos que difieren biológica o clínicamente. La utilidad clínica se refiere a si el uso de la prueba conduce a una mejora en la toma de decisiones clínicas, con mejoras medibles en los resultados clínicos en comparación con los observados cuando no se utiliza la prueba.
Estudio de la expresión génica
Desde la publicación de los resultados del Proyecto Genoma Humano, en el año 2001, se ha asistido a una auténtica revolución en el desarrollo de técnicas de análisis genómico. La expresión génica está regulada a múltiples niveles (transcripcional, post-transcripcional, traduccional y post-traduccional) para equilibrar el delicado balance funcional de un organismo. La transcripción gen-específica es uno de los procesos biológicos claves en el control de la expresión génica de la célula y se encuentra influenciado, tanto por el tipo y grado de diferenciación celular como por estímulos externos.
Aunque aún no se ha dilucidado completamente el mecanismo funcional de los circuitos de regulación de la expresión génica, las alteraciones en dichos circuitos, que caracterizan enfermedades biológicamente distintas y son en última instancia la causa del desarrollo de una enfermedad oncológica, pueden ser identificadas mediante la cuantificación de los transcritos derivados de cada gen.
Estrictamente, el término expresión génica abarca desde la activación del gen hasta que la proteína madura se localiza en el lugar adecuado y realiza su función, de tal manera que dicha proteína contribuye a la expresión del fenotipo celular. Este hecho puede ser abordado por técnicas de análisis de proteínas («binding» molecular, RIA, ELISA, western blot, inmunohistoquímica). Además, si la proteína es una enzima se puede estudiar su grado de expresión titulando su actividad enzimática. Sin embargo, es un hecho generalmente aceptado que la abundancia de un ARNm y el número de moléculas por célula de ese transcrito se correlaciona con el nivel de síntesis de la proteína correspondiente.
Por esta razón, en la práctica, el grado de expresión de un gen puede ser estudiado con gran aproximación mediante detección y/o cuantificación de los RNAm funcionales del citoplasma, y los métodos de estudio utilizados se basan en su capacidad para detectar RNAm específicos y no productos proteicos.
Tecnología de microarrays de expresión
Para construir el perfil de expresión génica, uno de los métodos usados es el que utiliza microarrays de expresión. Los microarrays de ADN forman parte de una tecnología que permite evaluar la expresión de miles de genes simultáneamente en una única muestra biológica y, por tanto, caracterizar el perfil de expresión en un único tumor. Esto permite visualizar el circuito transcripcional de las células. Existen varias plataformas de microarrays que difieren en su fabricación, marcaje y protocolo de análisis. Sin embargo, en todos los casos la técnica se basa en la unión específica o hibridación de las cadenas de ADN con sus copias complementarias exactas unidas a un sustrato sólido, que son denominados sondas.
En primer lugar, el ARN de la muestra de interés es aislado, purificado, retrotranscrito a ADNc (ADN complementario) y marcado. A continuación, la muestra se hibrida con el microarray, que contiene fragmentos de ADN correspondientes a la secuencia codificante de genes individuales y dispuestos ordenadamente sobre la superficie sólida del microarray. Por último, el microarray es examinado y escaneado en un microscopio de fluorescencia. El grado de fluorescencia en la posición de cada sonda puede ser cuantificado y representa la abundancia de un transcrito específico. Actualmente son dos las plataformas de microarrays empleadas para el análisis de expresión génica de alto rendimiento: los microarrays de ADNc y los de oligonucleótidos.
Perfil de expresión génica en el cáncer
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