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Las metástasis en tumores digestivos son responsables de alrededor de un 90 % de las muertes de los pacientes con cánceres colorrectales. Sin embargo, a pesar de los grandes avances alcanzados sobre la comprensión de los mecanismos implicados en el proceso de invasión y metástasis, el control de la propagación de la enfermedad sigue siendo uno de los grandes retos a los que aún hoy se enfrenta la investigación oncológica.
Invasión y metástasis de carcinomas
Las metástasis se producen como consecuencia de la diseminación de células tumorales de un tumor primario a un sitio secundario del organismo. Al contrario de los tumores malignos, los tumores benignos no se extienden a los tejidos cercanos y, por tanto, no los invaden. Dada la gran importancia de las metástasis en tumores digestivos, se han estudiado en profundidad los mecanismos moleculares implicados en este proceso.
La metástasis de carcinomas es un proceso complejo en el que tienen lugar múltiples pasos. Los carcinomas, tumores de origen epitelial malignos, primero adquieren la capacidad de migrar e invadir. De este modo son capaces de atravesar la membrana basal adyacente. Para que las células tumorales de carcinoma adquieran esta capacidad migratoria e invasiva, sufren un proceso denominado transición epitelio-mesénquima.
A partir de ahí, para que el tumor crezca, necesita que se desarrolle una red de vasos linfáticos o sanguíneos, capaces de aportar los nutrientes y oxígeno necesarios a las células tumorales. La formación de dichos vasos se conoce como angiogénesis o linfangiogénesis. Esta formación de vasos permite a las células tumorales diseminarse por el organismo.
El proceso por el cual las células tumorales atraviesan los vasos se denomina intravasación. De este modo acceden al sistema circulatorio. Las células en el sistema circulatorio deben ser capaces de sobrevivir en un ambiente hostil. Algunas células tumorales presentes en el sistema circulatorio pueden penetrar del tejido distal al tumor primario. Allí pueden atravesar vasos mediante un proceso que se denomina extravasación. Estas células tumorales se pueden asentar entonces en el órgano produciendo micrometástasis. Estas células pueden comenzar a crecer y formar las metástasis macroscópicas o macrometástasis.
Tratamiento de la metástasis
El proceso biológico de la metástasis es muy poco eficiente, dado que menos del 0.01 % de las células presentes en el tumor primario son capaces de acceder al torrente sanguíneo y dar lugar a metástasis. Aunque los primeros pasos se producen con una mayor eficiencia, los pasos finales que implican la colonización del órgano distal son muy ineficientes. Con todo ello, la presencia de células tumorales circulantes en el torrente circulatorio se considera un factor pronóstico negativo para el paciente.
A pesar de la existencia de nuevas estrategias de tratamiento, tanto en la cirugía como en la quimioterapia y en la radioterapia, que han mejorado las tasas de supervivencia global en las primeras etapas del CCR, alrededor de un 40 – 50 % de estos pacientes presentan metástasis en el momento del diagnóstico o presentan enfermedad recurrente. Además, la mayoría de los pacientes con CRC que ya presentan metástasis a distancia no son buenos candidatos para recibir una terapia convencional, mostrando una tasa de supervivencia a 5 años menor del 10 %. Por todo ello, una mayor comprensión sobre los mecanismos moleculares subyacentes a el proceso de invasión local y metástasis darán lugar a poder diseñar tratamientos más efectivos contra el proceso de diseminación del cáncer.
Transición Epitelio-Mesénquima
En estadios muy tempranos del proceso de invasión y metástasis, las células epiteliales sufren un programa denominado transición epitelio-mesénquima (TEM). En él, las células epiteliales adquieren la capacidad motil e invasiva, características necesarias para poder atravesar la membrana basal adyacente.
Las células epiteliales se encuentran altamente polarizadas. Se caracterizan por una distribución localizada de moléculas de adhesión, tanto en adhesiones célula-célula como en uniones célula-matriz (por ejemplo, las moléculas de adhesiones cadherinas o integrinas), por la organización polarizada del citoesqueleto y por la presencia de una membrana basal. Presentan un polo luminal o apical, cuya superficie está en contacto con el exterior del cuerpo o con la luz del conducto o cavidad, y un polo basal en contacto con la lámina basal. Además, se encuentran unidas entre sí mediante complejos de unión célula-célula, agrupados en diferentes tipos de uniones:
- Uniones estrechas: forman una barrera de permeabilidad impidiendo el libre flujo de sustancias entre las células.
- Uniones adherentes: uniones adhesivas dependientes de cadherina de un modo dependiente de calcio. Se encuentran en contacto con el citoesqueleto de actina.
- Desmosomas: uniones que se encuentran en contacto con los filamentos intermedios.
- Uniones tipo gap: uniones comunicantes que funcionan como poros que permiten el transporte de iones y moléculas pequeñas entre las células vecinas.
Células epiteliales
Los contactos célula-célula, que mantienen unidas las células entre sí, contribuyen además a determinar la polaridad celular, participan en la diferenciación celular y en el establecimiento y mantenimiento de la homeostasis del tejido. En condiciones normales, las células epiteliales presentan cierta capacidad motriz dentro del epitelio, pero ni se separan entre ellas ni tienen capacidad migratoria. Presentan marcadores epiteliales como la E-cadherina, zonula occludens-1 (ZO-1), y citoqueratinas.
Durante el proceso de TEM las células sufren diferentes cambios fenotípicos, que hacen que las células pierdan su fenotipo epitelial y adquieran un fenotipo mesenquimal, donde las células adquieren característica motiles e invasivas. Durante la TEM se produce una pérdida de la polaridad apico-basal y la pérdida de las adhesiones célula-célula, y célula-sustrato que va acompañada de una reorganización del citoesqueleto de actina. Además, estos cambios se acompañan de la pérdida de los marcadores epiteliales en las células (E-cadherina, ZO-1 y citoqueratinas).
A diferencia de las células epiteliales, las células mesenquimales no forman capas organizadas. Tampoco presentan polaridad apical-basolateral, ni una organización del citoesqueleto similar al de las células epiteliales. Las adhesiones con las células mesenquimales adyacentes son menos frecuentes y no están asociadas a la lámina basal, lo que promueve su capacidad migratoria. Las células mesenquimales en cultivo tienen una morfología similar a los fibroblastos y expresan marcadores mesenquimales característicos. Entre ellos se encuentran la N-cadherina, la vimentina, y los componentes de la matriz extracelular, como la fibronectina.
Las características principales de las células mesenquimales son el aumento de la capacidad migratoria, invasividad, resistencia elevada a la apoptosis y un aumento considerable de la producción de componentes de matriz extracelular. El proceso de TEM ha sido descrito en múltiples cánceres de origen epiteliales incluyendo el cáncer colorrectal, de mama o de próstata.
Tratamiento oncológico de los tumores digestivos
A pesar de la dificultad en el tratamiento de las metástasis en tumores digestivos, en las últimas décadas los tratamientos oncológicos han enfrentado avances técnicos y científicos que mejoran grandemente el pronóstico de los pacientes. Especialmente, los tumores digestivos constituyen una de las mayores causas de morbimortalidad, por lo que su tratamiento representa un reto mucho mayor. En vista de ello, en TECH Universidad Tecnológica hemos diseñado el Máster en Oncología Digestiva, un programa específico, completo y exhaustivo que potenciará tu perfil profesional.
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