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Los antígenos de diferenciación, llamados en inglés Cluster Of Differentiation, son glicoproteínas de superficie con múltiples funciones en el desarrollo y regulación del sistema inmune. Estas juegan un rol fundamental en la diferenciación de células B y T. El uso de estos clústeres en la actualidad es relevante, tanto en el diagnóstico como manejo terapéutico de múltiples enfermedades sistémicas, ya que representa marcadores de actividad inmunológica y discrimina entre células propias y ajenas.
Concepto de antígenos de diferenciación
Cada tipo celular se desarrolla en un ambiente específico de la médula ósea denominado nicho. El nicho está formado por elementos del microambiente que, además de intervenir en el proceso de diferenciación celular, ofrecen a la célula soporte físico y un punto de adhesión. A lo largo del proceso de diferenciación, los timocitos van modificando determinadas estructuras en su superficie que se pueden reconocer con anticuerpos monoclonales y que han sido llamados antígenos de diferenciación. Se ha adoptado una nomenclatura internacional para estos antígenos usando las siglas CD (Cluster Of Differentiation: grupos de diferenciación).
Muchos antígenos, clínicamente relevantes en hematopatología, son designados por números de clúster de diferenciación (CD). La nomenclatura de los CD fue establecida en París (Francia) en el año 1982, durante la First International Workshop and Conference on Leukocyte Differentiation Antigens. Se estableció para organizar un creciente número de anticuerpos monoclonales generados en diferentes laboratorios del mundo que reconocían únicamente moléculas de superficie celular. Esta nomenclatura, actualmente complementa la nomenclatura génica de Human Genome Organization (HUGO).
Descubrimiento del CD
Los antígenos de diferenciación son proteínas, habitualmente glicoproteínas, que se encuentran en la superficie de las distintas poblaciones de leucocitos y de otros tipos celulares, de forma que pueden ser detectadas mediante anticuerpos monoclonales específicos. Para su conocimiento, se han realizado talleres internacionales que agruparon los diferentes anticuerpos monoclonales de acuerdo con el antígeno de membrana al que se unen. Esto dio lugar al Cluster Of Differentiation (CD), ya que el antígeno de membrana se identificaba gracias al conjunto de anticuerpos monoclonales que lo reconocían.
Desde el punto de vista analítico, el CD permitió identificar las diferentes poblaciones de células del sistema inmunitario y esclarecer la función de estas proteínas de membrana al interactuar con otras proteínas. Los científicos buscaron estas proteínas para que fuesen mediadoras tanto de la adhesión intercelular, como de la transmisión de señales bioquímicas o en el reconocimiento del antígeno. Actualmente, existe una clasificación CD de aproximadamente 300 proteínas de superficie que tienen frecuentemente otras designaciones, además de la que le corresponde en el sistema CD.
Las respuestas mediadas por células requieren que los linfocitos CD proinflamatorios estimulen el crecimiento y la diferenciación de linfocitos T citotóxicos, así como la activación de los macrófagos. La acción proinflamatoria de estos linfocitos es estimulada por la producción de las citocinas IL-12, IL-18, IFN-α, IFN-y y TNF-β.
Otros conceptos importantes
Para entender el concepto y funcionamiento de los antígenos de diferenciación, se hace necesario definir varios términos:
- Dominio: subunidad de una proteína. Cada uno con características distintas. Hay más de 20 descritos.
- Módulo: término intercambiable con dominio.
- Motif: secuencia más corta que un dominio o módulo.
- Familia: grupo de proteínas estructuralmente similares.
- Superfamilia: grupo de familias con cualidades similares.
Los dominios están representados por distintas subunidades de proteína asociadas con una función en particular. Se describe que las interacciones entre los residuos del mismo dominio son más fuertes que las interacciones entre diferentes dominios. Los dominios extracelulares permiten interacciones con otras células, mientras que los dominios intracelulares permiten la señalización.
Linfocito T
La activación del linfocito T requiere la regulación de la organización del citoesqueleto de actina para facilitar la sinapsis inmunológica. Con ello, permite la comunicación con las células presentadoras de antígeno y facilita distintos eventos que involucran: diferenciación a distintos linajes celulares, migración a través de los tejidos, adherencia celular, reorientación celular y secreción de mediadores celulares como citoquinas.
La selección negativa y positiva influencian también la decisión del compromiso de linaje que tomarán los linfocitos. Es decir, influyen en la direccionalidad hacia la diferenciación a CD4+ o a CD8+. Esta decisión está mediada de manera importante por la activación de diversos factores de transcripción. Por ejemplo, RunX compromete al linfocito T a madurar como CD8+, mientras que la activación secuencial de GATA3 y ThPOK lleva a la célula a diferenciarse hacia CD4+.
Todas las células progenitoras de linfocitos se originan en la médula, pero los linfocitos T tienen un órgano de maduración en particular –el timo–, mientras que las NKC parecen diferenciarse en tejidos linfoides secundarios. Las alteraciones en el sistema inmune que disminuyen la eficacia de la respuesta frente a la infección pueden ser debidas a cambios cuantitativos o funcionales que afecten a las poblaciones celulares.
Tipos de antígenos de diferenciación
El Clúster de Diferenciación es un protocolo utilizado para la identificación e investigación de los anticuerpos monoclonales dirigidos contra epítopos en las moléculas de superficie de los leucocitos.
El término antígeno de diferenciación o Cluster of Differentiation se refiere a proteínas de la superficie celular. Cada molécula única es asignada a un número variable que permite la identificación de fenotipos celulares. La expresión de una molécula CD en particular puede no ser específica para una célula o incluso un linaje celular. Sin embargo, la mayoría es usada para la caracterización de los fenotipos celulares.
La designación de los antígenos de diferenciación incluye alrededor de 350 marcadores antigénicos individuales usados como agentes diagnósticos específicos para determinar la función de proteínas e identificar su distribución en diferentes poblaciones celulares, además de ser usados para medir cambios en la proporción de células utilizadas como marcadores de enfermedades.
Existen diversas formas de agrupar los Cluster Of Differentiation, considerando las moléculas de adhesión y sus ligandos se pueden dividir en:
- Integrinas (subgrupo β1 o CD29, subgrupo β2 o CD18).
- Inmunoglobulinas (CD31, CD50, CD54, CD58, CD102, CD106, CD117, CD242).
- Lectinas (CD62L, CD62E, CD62P).
- Sialomucinas (CD34, CD43, CD162, CD164, CD166).
- Hialadherinas (CD44).
- Otras incluyen CD38, CD144, CD157.
Fisiología
Dentro de los dominios de los antígenos de diferenciación se describen diferentes tipos de proteínas. Las proteínas transmembranales tipo I tienen su porción COOH en el citoplasma y su porción NH2 fuera de ella. Constituyen antígenos de superficie y ligandos, pertenecen a la superfamilia de inmunoglobulinas.
Las proteínas transmembranales tipo II tienen su porción COOH extracelular y su porción NH2 intracelular: son antígenos de superficie y proteínas plasmáticas. Las proteínas transmembranales tipo III presentan múltiples cruces por la membrana. Existen canales para transporte de moléculas y electrolitos y se presentan en dos subtipos (tetraspaninas y 7 dominios). Las proteínas transmembranales tipo IV utilizan lípidos para anclarse a la membrana. El GPI es el más representativo y presenta dos isoformas, una transmembranal, la otra membranal. La función de la proteína depende de su estructura. El análisis de la estructura es un proceso complejo, no todos los CD tienen un análisis estructural.
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