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Las enfermedades hepáticas por depósito de metales, proteínas, lípidos y otras sustancias, constituyen un grupo amplio de trastornos metabólicos que pueden ser adquiridos o hereditarios y que producen hepatopatía. Se destacan las producidas por depósito de hierro y cobre, como la enfermedad de Wilson, para las cuales se dispone de una terapéutica específica.
Trastorno del metabolismo del cobre
La enfermedad de Wilson (EW) se describe como un trastorno del metabolismo del cobre. Es una enfermedad genética con patrón autosómico recesivo que provoca insuficiencia hepática y daño al cerebro, al permitir una acumulación de cobre en el organismo. El cobre es un nutriente mineral esencial, necesario para la producción de melanina, el transporte de electrones, mantener la integridad de las vainas de mielina, la síntesis de fosfolípidos y de hemoglobina y el desarrollo óseo normal. Varias cuproenzimas intervienen en procesos vitales. El cobre, además, participa en el sistema de oxidación de citocromo para la producción de energía.
El almacenamiento del cobre en el organismo es regulado normalmente mediante la excreción biliar. Una ATPasa de tipo P transporta el cobre hasta la bilis y lo incorpora a la ceruloplasmina. La excreción biliar alterada del cobre parece ser un hecho fundamental en la patogenia de la EW.
Factores genéticos
La EW es una enfermedad genética con patrón autosómico recesivo o patrón de herencia horizontal. Este tipo de herencia se caracteriza por:
- Las personas afectadas generalmente son hijos de padres no afectados.
- Más de un hijo en la familia está afectado y una cuarta parte de los hermanos del propósito también lo está.
- Los padres del niño afectado pueden ser consanguíneos.
- Los hombres y mujeres tienen la misma probabilidad de estar enfermos.
- En la EW existe una mutación en el gen ATP7B del cromosoma 13, este gen codifica un transportador de cobre ATPasa en los hepatocitos.
Desarrollo de la enfermedad
Se describe la EW como una afección rara. Se encuentra en todo el mundo con una frecuencia genética de 1 por cada 90 a 150, con una incidencia de 30 personas por cada millón de habitantes. En España se estima alrededor de 200 personas con la enfermedad. Alemania tiene una alta incidencia con 2,5 por cada 100.000 habitantes, Japón reporta 3,3 por cada 1.000 habitantes y Austria 3 por cada 100.000 habitantes.
Se han descrito 500 mutaciones del gen ATP7B. Se confirma que 380 de dichas mutaciones están relacionadas con la patogénesis de la enfermedad. Los pacientes son clasificados como heterocigotos compuestos, por lo que estudiar todas las mutaciones del gen en cada paciente sería muy costoso. Las alteraciones de la EW se detectan en el hígado, el cerebro y la córnea, y presenta enfermedad hepática o trastornos neurológicos.
La enfermedad puede presentarse a cualquier edad, con más frecuencia entre 5 y 35 años. Un 3 % de los pacientes comienza la sintomatología después de la cuarta década de vida. Las manifestaciones más importantes son las hepáticas, que pueden ir desde asintomática hasta cirrosis con sus complicaciones, o fallo hepático agudo. También hay manifestaciones neuropsiquiátricas entre las que destacan ataxia, temblores, distonía, alteraciones de la movilidad, irritabilidad, depresión o déficit cognitivo. Pueden producirse además alteraciones oculares, osteoarticulares, renales y hematológicas. En la mayoría de los pacientes con alteración neurológica aparece algún grado de enfermedad hepática.
En el 95 % de los pacientes con alteraciones neurológicas se manifiesta el anillo de Kayser-Fleischer. Para el caso de los niños con afectación hepática suele estar ausente la presencia de este anillo. No es patognomónica de la EW, puesto que pueden encontrarse en pacientes con enfermedades colestásicas crónicas, pero puede estar ausente en el 50 % de los pacientes con afectación hepática.
Diagnóstico de laboratorio
Ninguna de las pruebas de laboratorio es específica sola, por lo que se recomienda realizar una serie de ellas. Típicamente la combinación de ceruloplasmina baja (<0.1 g/l) y anillo de Kayser-Fleischer es suficiente para establecer un diagnóstico de enfermedad de Wilson. Cuando los anillos de Kayser-Fleischer no están presentes, como es común en la EW con manifestación hepática, los niveles de ceruloplasmina en sangre no siempre son fiables, ya que pueden ser bajos por otros motivos.
Ceruloplasmina
La ceruloplasmina es un reactante de fase aguda que funciona como transportador principal de cobre en la sangre. La concentración normal de ceruloplasmina varía entre laboratorios, con un límite bajo de la normalidad entre 0.15-0.2 g/l (15-20 mg/dl). En la enfermedad de Wilson suele ser menor de 0.1 g/l. Cuando se valora, hay que tener en cuenta que:
- Puede estar dentro del límite bajo de la normalidad en la mitad de los pacientes con enfermedad activa.
- El 20 % aproximadamente de los heterocigotos presentan niveles bajos de ceruloplasmina.
- La ceruloplasmina se eleva con la inflamación aguda, en estados asociados con hiperestrogenemia, como el embarazo o los suplementos de estrógenos.
- La ceruloplasmina puede disminuir en otras condiciones, como hepatopatía avanzada por cualquier etiología.
Por esto, la ceruloplasmina aislada no es suficiente para diagnosticar la EW
Cobre sérico
El cobre sérico en la EW suele estar disminuido en proporción a la ceruloplasmina sérica. En pacientes con daño hepático severo, los niveles de cobre pueden ser normales, independientemente de cómo estén los niveles de ceruloplasmina. En pacientes con fallo hepático agudo, pueden estar elevados de forma significativa por la liberación de cobre desde los hepatocitos.
Excreción urinaria de cobre
La cantidad de cobre excretada por la orina durante 24 horas puede ser útil para el diagnóstico de enfermedad de Wilson y para monitorizar el tratamiento. En pacientes no tratados, refleja la cantidad de cobre libre en la circulación.
En pacientes sintomáticos no tratados, la excreción urinaria de cobre mayor de 1.6 micromol/24 horas puede llegar a diagnosticarse como enfermedad de Wilson. Sin embargo, se pueden encontrar valores menores en un 16 y un 23 % de los pacientes. Se considera que una excreción mayor de 0.64 micromol/24 horas es sugestivo de EW.
En la población pediátrica, está estandarizado el test de la excreción urinaria de cobre tras la administración de Penicilamina. Se administran 500 mg de penicilamina por vía oral al principio y a las 12 horas, sin ajustar por el peso corporal. Es positivo cuando se excretan más de 25 micromol/24 horas y está validado en pacientes con enfermedad activa.
Concentración de cobre en el parénquima hepático
La acumulación de cobre en el hígado es el marcador principal de la enfermedad de Wilson.
Histoquímica
Los colorantes específicos solo revelan los depósitos en un 10 % de los pacientes. No se puede descartar la enfermedad de Wilson a través de una histoquímica normal.
Medida de la concentración hepática de cobre
Es el método de elección para el diagnóstico de EW. Un cobre mayor que 4 micromol/g (> 250 microgramos/g) de peso seco se considera diagnóstico de EW, aunque se ha planteado cambiar el punto de corte a 1,2 micromol/g de peso seco para aumentar la sensibilidad con una especificidad aceptable. La acumulación de cobre no es uniforme por todo el hígado, puede existir acumulación de cobre en enfermedades colestásicas.
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