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Los tumores apendiculares se diagnostican, la mayoría de veces, de forma incidental tras una apendicetomía. Es fundamental un estudio histológico detallado que determine el tipo, tamaño, localización y factores de riesgo de diseminación para que el oncólogo digestivo decida el tratamiento más adecuado según sea el caso.
Contexto
Los tumores apendiculares se detectan cerca del 1% a través de las apendicetomías. Corresponden al 0,4 – 1% de todos los tumores gastrointestinales. Más de la mitad de los tumores apendiculares son neoplasias epiteliales neuroendocrinas, seguidas a mucha distancia por las neoplasias epiteliales no neuroendocrinas o simplemente “epiteliales”. Existe un subtipo tumoral mixto poco frecuente denominado adenocarcinoide, carcinoide de células caliciformes o goblet gell garcinoid y otros de origen mesenquimal, linfoide y neural, todos ellos extremadamente infrecuentes. Existen dos tipos de tumores epiteliales primarios del apéndice cecal: Mucinosos y los intestinales o colónicos. El criterio de división es histopatológico, teniendo en cuenta el porcentaje que supone el componente mucinoso extracelular del tumor, mayor o menor del 50%. Ambos presentan variantes benignas y malignas.
Mucinosos
Características histológicas
Los tumores mucinosos constituyen la gran mayoría de los tumores epiteliales apendiculares, suelen ser de baja agresividad biológica y crecimiento lento, y su principal vía de diseminación es, principalmente, transperitoneal. La diseminación linfática regional o hematógena es poco frecuente. Los tumores primarios presentan una gradación que abarca desde el adenoma hasta el adenocarcinoma mucinoso (bien moderadamente o pobremente diferenciado). Incluye variantes más agresivas como el de células en anillo de sello1. La dificultad de clasificar un adenoma perforado con diseminación peritoneal la resolvió Misdraji en 2003 acuñando el término “neoplasia mucinosa apendicular de bajo grado” (LAMN), que evita usar los términos “adenoma” o “adenocarcinoma” para una entidad histológicamente poco agresiva, pero que puede dar lugar a siembras peritoneales.
El pseudomixoma peritoneal (PMP) es un cuadro clínico caracterizado por el acúmulo de moco libre en la cavidad peritoneal y la presencia de implantes tumorales mucinosos en las superficies de la misma en localizaciones típicas y predictibles por un fenómeno de redistribución. Por tanto, es incorrecto usar este término como diagnóstico anatomopatológico, pues el mismo cuadro clínico puede presentar apariencias microscópicas diversas. Se origina por la perforación de una neoplasia mucinosa de apéndice cecal. La estructura “diana”de concentración de implantes tumorales son los ovarios (síndrome de Krukenberg), el epiplón mayor y menor (“omental cake”), el ligamento de Treitz, el complejo ileo-cecal y el colon sigmoide, así como regiones anatómicas que favorecen la acumulación de grandes cantidades de mucina como la pelvis, las cúpulas diafragmáticas, el territorio retrohepático y las gotieras paracólicas.
El espectro histopatológico que subyace al cuadro clínico de PMP fue descrito por primera vez en 1995 por Brigitte Ronnett, tras estudiar 109 casos tratados de forma uniforme por Paul Sugarbaker. Las tres variantes descritas determinan grupos de pacientes con un comportamiento biológico y pronóstico claramente diferenciados, constituyendo una información crucial para la valoración inicial de cualquier caso de PMP.
Clasificación
Todas las series clínicas publicadas desde entonces coinciden en señalar la variedad histopatológica como uno de los factores pronósticos independientes de mayor relevancia en el PMP. En este contexto, la histopatología de las lesiones peritoneales es la que determina el pronóstico del paciente, prevaleciendo sobre la del tumor primario.
Los análisis clínico-patológicos publicados con posterioridad por Misdraji y cols. (2003) y Bradley y cols.(2006) confirman las conclusiones de Ronnett y describen una clasificación binaria. Cada uno de ellos acuña una terminología diferente entre sí y distinta a la deRonnett. Por esta razón, el peritoneal Surface Oncology Group International (PSOGI) llevó a cabo un proceso de consenso involucrando a expertos en PMP de diferentes países para llegar a una clasificación histopatológica única y estandarizada, que se publicó en 2016. En esta clasificación, se plantea un sistema binario, alto y bajo grado, desestimando el uso de un grado intermedio. Se acepta el uso indistinto, como terminologías sinónimas, de las categorías correspondientes en las clasificaciones de Ronnett y Bradley (Adenomucinosis Peritoneal Diseminada=Mucinous Carcinoma Peritonei de bajo grado; Carcinomatosis Peritoneal Mucinosa=Mucinous Carcinoma Peritonei de alto grado). Se recomienda que ésta sea la terminología usada en los informes de anatomía patológica.
Presentación clínica
La edad media de presentación son los 60 años y no existe predilección por sexo. Cuando el tumor está limitado al apéndice, normalmente se diagnostican de forma incidental tras una apendicetomía, o se descubren durante el estudio de un dolor en fosa ilíaca derecha. Cuando existe diseminación peritoneal, en muchas ocasiones el primer síntoma es la distensión abdominal motivada por la ascitis mucinosa. La prueba de elección para descartar o estudiar la extensión de PMP es la TAC de abdomen-pelvis. En casos avanzados se ampliará al tórax para descartar metástasis. La RMN abdomen en manos expertas puede tener mayor sensibilidad en casos con muy poca enfermedad peritoneal.
La tomografía por emisión de positrones (PET) no es útil en los tumores mucinosos. Se debe a que solo mostrarán captación patológica los tumores de alto grado con componente sólido significativo o metástasis a distancia. El CEA y/o CA 19.9 pueden estar elevados, sobre todo en tumores de alto grado, y el CA-125 cuando haya afectación peritoneal. Tendremos que hacer diagnóstico diferencial con otros tumores mucinosos de ovario, colon o, tumor carcinoide de células caliciformes.
Tratamiento
Para el tratamiento quirúrgico de los tumores mucinosos apendiculares primarios, se recomienda realizar una apendicectomía que respete la integridad de la pared apendicular e incluya la base y todo el mesoapéndice con su contenido ganglionar (“apendicectomía radical”). El estudio histológico de la base apendicular y de las adenopatías mesoapendiculares permite determinar los límites de seguridad oncológica de la resección cecal y valorar la necesidad de una linfadenectomía ileocecal, lo que supondría la práctica de una colectomía derecha. Los tumores mucinosos de bajo grado que afectan localmente el ciego pueden tratarse de forma segura con una resección cecal que permita preservar la válvula ileocecal, siempre que se logren márgenes libres de tumor. Sólo está indicada la colectomía derecha de entrada en los tumores mucinosos de alto grado o que presentan células en anillo de sello o ante la constatación histológica de afectación linfática mesoapendicular o ileocecal (independientemente del tipo histológico).
El Peritoneal Cancer Index (PCI) es el sistema de cuantificación de la carga de la enfermedad tumoral peritoneal más utilizado, combinando información sobre la localización y el tamaño de los implantes en nueve regiones abdomino-pélvicas y cuatro del intestino delgado. Tiene valores entre 0 y 39.
Su valor pronóstico está bien demostrado en todas las enfermedades neoplásicas peritoneales, ya que a mayor PCI, menor posibilidad de conseguir una citorreducción completa. En el caso de los tumores mucinosos apendiculares diseminados, tiene un mayor peso cuanto mayor es el grado histológico de la enfermedad peritoneal
Adenocarcinoma de apéndice tipo colónico
Epidemiología y etiopatogenia
El adenocarcinoma primario de apéndice es el tipo más frecuente de cáncer de apéndice representando el 60% de los casos. Dentro del adenocarcinoma debemos distinguir el adenocarcinoma de tipo colónico que nos ocupa ahora, del mucinoso que tiene un comportamiento clínico e histología muy diferentes. La etiopatogenia de este tumor es idéntica a la del adenocarcinoma de colon con la misma historia natural de adenoma, displasia, adenocarcinoma. Es más frecuente en la sexta década de la vida y un poco más prevalecente en varones. Estos tumores siguen la clasificación TNM de los adenocarcinomas de colon.
Diagnóstico
El diagnóstico es habitualmente incidental tras una apendicetomía por apendicitis. Como en el adenocarcinoma de colon, la estadificación se realizará mediante TAC de toráx-abdomen-pelvis y determinación de CEA y CA 19.9. Una colonoscopia completa descartará la existencia de propósitos o tumores sincrónicos.
Tratamiento
Los tumores Tis con márgenes libres o los T1 sin invasión linfovascular y bien o moderadamente diferenciados (grados 1 o 2) se pueden tratar solo con apendicetomía. La hemicolectomía derecha estará indicada cuando el margen de resección esté afecto, haya invasión linfovascular o el tumor sea indiferenciado con independencia del estadio T, y en los tumores T2 o superior. Los pacientes con estadio III (adenopatías positivas) deberán recibir quimioeterapia adyuvante con las mismas combinaciones indicadas en el adenocarcinoma de colon. Se considerará también en los estadios II con factores histológicos de riesgo, sobre todo en pacientes jóvenes o con linfadenectomía insuficiente. Entre un 23 a 37% de pacientes tendrán metástasis a distancia, siendo lo más frecuente la diseminación peritoneal. Los pacientes con carcinomatosis peritoneal pueden beneficiarse de citorreducción completa y quimioterapia intraperitoneal, en casos seleccionados, como los adenocarcinomas de colon. De la misma manera, habrá que valorar la resección quirúrgica de metástasis hepáticas o pulmonares cuando existan.
Tumores neuroendocrinos apéndice
Epidemiología y etiopatogenia
Los tumores neuroendocrinos son las neoplasias más frecuentes del apéndice cecal. Estos tumores se desarrollan a partir de células enterocromafines (células de Kulschitsky) subepiteliales presentes en la lámina propia y la submucosa de la pared apendicular y con frecuencia producen serotonina. Las células enterocromafines se distribuyen de forma desigual en el apéndice, siendo su localización más frecuente la punta. El apéndice, después del intestino delgado (44,7%) y el recto (19,6%), es la tercera localización más frecuente de los tumores neuroendocrinos gastrointestinales (16,7%).
Se trata de tumores poco frecuentes, con una incidencia anual estimada en torno a 0,15-0,6 casos por 100.000 habitantes. Sin embargo, es posible que su incidencia real sea mayor ya que, en muchos casos, este tipo de neoplasias se consideran benignas y no se incluyen en los registros de tumores. Sí parece claro que tienen una cierta predilección por el sexo femenino y la edad media de los pacientes oscila entre 38 y 48 años. En general, el pronóstico de estos tumores es excelente, con supervivencia a los 5 años que alcanza el 100% en las series que incluyen tumores bien diferenciados.
Características histológicas y clasificación
Los tumores neuroendocrinos de apéndice se clasifican atendiendo a varios criterios que incluyen su localización anatómica en el apéndice, su tamaño y sus características histológicas. En función del número de mitosis presentes por microscopía o el índice de proliferación Ki67, los tumores neuroendocrinos de apéndice se clasifican en bajo grado (G1) si presentan menos de 2 mitosis por 10 campos de gran aumento(CGA) o Ki67 <3%. Los tumores de grado intermedio (G2) presentan entre 2 y 20 mitosis por 10 CGA o Ki67 3-20% y los de alto grado serían aquellos con más de 20 mitosis por 10 CGA o Ki67>20%.
El sistema de clasificación de la Sociedad Europea de Tumores Neuroendocrinos (ENETS) incluye el grado histológico. Considera tumores bien/moderadamente diferenciados aquellos que presenta grado histológico 1 o 2 y pobremente diferenciados o carcinomas neuroendocrinos, los de grado. La mayoría de los tumores neuroendocrinos son bien diferenciados y se localizan en la punta del apéndice.
Presentación clínica y diagnóstico
Los tumores neuroendocrinos apendiculares cursan de manera indolente en la mayoría de los casos y el diagnóstico, como en otros tumores apendiculares, suele ser un hallazgo en piezas de apendicetomía. Se considera que pueden encontrarse tumores neuroendocrinos de forma incidental en 4 de cada 1000 apendicetomías. Sin embargo, con cierta frecuencia, especialmente en mujeres, pueden diagnosticarse de forma incidental, en el curso de un estudio por sospecha de patología ginecológica. En caso de sospecharse, se recomienda completar el estudio con pruebas de imagen dirigidas. En el caso de tumores menores de 1 cm.
De bajo grado y en los que la resección ha sido completa, no está indicada ninguna prueba de imagen tras la extirpación. En caso de tumores mayores de 2 cms. o con factores de riesgo, debe realizarse TAC o RM abdominopélvica para descartar posible enfermedad ganglionar. Si tras la extirpación del tumor hay sospecha de enfermedad metastásica o resección incompleta del tumor primario, el OctreoScan® o el PET-TAC (con análogo de somatostatina marcado con galio 68) permiten el estadiaje de la enfermedad antes del planificar el tratamiento definitivo. La cromogranina A puede usarse como marcador tumoral, y es especialmente útil para diferenciar estos tumores de los tumores carcinoides de células caliciformes.
Sin embargo, su papel en el seguimiento de la enfermedad en ausencia de metástasis no está bien definido. Aunque es extremadamente raro que los pacientes presenten enfermedad metastásica al diagnóstico, en caso de afectación hepática, podrían presentar síndrome carcinoide, consecuencia del efecto sistémico de la serotonina producida por las metástasis hepáticas. En este caso el estudio debe incluir, además de cromogranina A y serotonina en sangre, 5HIAA (ácido 5 hidroxiindolacético, metabolito de la serotonina) en orina de 24 horas.
Tratamiento
El tratamiento de elección para los tumores localizados o localmente avanzados es la extirpación quirúrgica. Dado que son tumores poco frecuentes, la evidencia para el manejo de los mismos proviene de series institucionales y de revisiones retrospectivas de registros poblacionales. La mayoría de los autores coinciden en que el riesgo de afectación ganglionar está en función del tamaño del tumor primario, lo que condiciona el tipo de intervención indicado en cada caso.
De acuerdo con los consensos actuales, la apendicetomía con margen de resección libre es el tratamiento de elección para los tumores bien diferenciados (G1) menores de 1 cm. Para los tumores mayores de 2 cms, por el contrario, se acepta que el tratamiento de elección ha de ser la hemicolectomía derecha, por el elevado riesgo de afectación ganglionar en estos casos, que puede alcanzar hasta un 25-40%.
El tratamiento de los tumores con tamaño comprendido entre 1 y 2 cm y de aquellos menores de 1 cm, pero con margen de resección afecto, es controvertido. En este caso, han de tenerse en cuenta otros factores de riesgo como la localización del tumor en la base del apéndice, la presencia de invasión del mesoapéndice (> 3mm), índice de proliferación Ki67 elevado (G2) o la presencia de invasión vascular o perineural en la pieza de resección.
Tumor carcinoide de la célula caliciforme
Epidemiología y etiopatogenia
Los tumores carcinoides de célula caliciforme, denominados en la literatura anglosajona “globet cell carcinoids” (GCC) son una entidad con características histológicas mixtas de tumor neuroendocrino (NET) y epitelio glandular. Tienen un comportamiento clínico y pronóstico diferente a los NET, más agresivo y más próximo al adenocarcinoma de apéndice de tipo colónico. Han recibido múltiples denominaciones: adenocarcinoides, carcinoma de células de la cripta, carcinoide-adenocarcinoma mixto, etc. Se diagnostican en aproximadamente el 1% de las piezas de apendicetomía. Su incidencia es similar en hombres y mujeres. La edad media de presentación son los 50 años y es más frecuentes en la raza caucásica. Aunque su etiopatogenia resulta incierta, parece que se originan en las células madre pluripotenciales de la base de las criptas epiteliales de las vellosidades intestinales.
Características histológicas y clasificación
Los GCC tienen unas características histológicas variables que a su vez difieren entre el tumor primario y las lesiones metastásicas. Una característica común es la presencia de células epiteliales caliciformes que contienen mucina y se agrupan en racimos en la lámina propia y la submucosa. Podemos encontrar acúmulos de mucina extracelular. Junto a esto se ven, en una proporción variable, células con inmunoreactividad a marcadores neuroendocrinos. Las lesiones metastásicas muestran una histología más agresiva y con frecuencia tienen características de adenocarcinoma indiferenciado o con células en anillo de sello, con mínimas características de tumor neuroendocrino.
La clasificación de la Organización Mundial de la Salud de 2010 los incluye dentro de las neoplasias neuroendocrinas como un subtipo, dentro de los carcinomas neuroendocrinos (tumores neuroendocrinos de alto grado), que denominan “carcinoma adenoneuroendocrino mixto”. Otro subtipo es el “carcinoide de células caliciformes” que es un subtipo de bajo grado. Consideran como criterio para ser incluido en estos subtipos, que al menos el 30% de tumor muestre características mixtas de epitelio glandular y neuroendocrino.
Tang y col. en 2008 propusieron otra clasificación basada en las características histológicas del tumor primario: GCC típico (grupoA); adenocarcinoma ex-GCC con células en anillo de sello (grupo B); adenocarcinoma ex-GCC pobremente diferenciado (grupo C)7. Estos tumores siguen la clasificación TNM de los carcinomas de tipo colónico.
Presentación clínica y diagnóstico
Más un 50% de los casos se presentan con clínica de apendicitis aguda y son un hallazgo en el estudio de la pieza de apendicetomía. Un 27% de los casos presentan perforación del apéndice. La mayoría son mayores de 2cms, y hasta un 50% tiene metástasis en el momento del diagnóstico. Los GCC tienen un patrón de crecimiento submucoso que hace que sea frecuente la diseminación por contigüidad a colon derecho e íleon, seguido de la diseminación a ganglios linfáticos, al peritoneo y al epiplon. En mujeres, es común la afectación metastásica ovárica que se presente como un tumor de Krukenberg, siendo muy frecuente (hasta 80%) en mujeres con estadio IV.
Menos comunes son las metástasis hepáticas, pulmonares u óseas. La incidencia de afectación linfática se correlaciona con el estadio T: T2 (0%), T3 (13%), T4 (60%). Los pacientes con GCC no presentan habitualmente síndrome carcinoide y los niveles de 5HIAA en orina son normales. Los niveles de cromogranina A y el Octreoscan son habitualmente normales y no sirven para el diagnóstico ni el seguimiento. El estudio de extensión lo haremos con TAC tórax-abdomen-pelvis, y será útil la determinación de CEA, CA19.9 y CA125. El PET puede detectar captaciones patológicas en los tumores más indiferenciados y puede ser útil en estadios avanzados.
Tratamiento
En la mayoría de casos, el diagnóstico se hace tras apendicetomía por apendicitis y habrá que tomar una decisión sobre si esto es suficiente o es necesaria una hemicolectomía oncológica. Las Sociedades Europea y Norteamericana de Tumores Neuroendocrinos recomiendan hemicolectomía derecha. Sin embargo, en base a resultados de estudios recientes, algunos autores solo la recomiendan si se cumple alguno de los siguientes criterios: Tumores mayores de 2 cms. O localmente avanzados, márgenes positivos, pT3, pT4, índice mitótico alto, grupos B y C de Tang o apéndice perforado7.
En mujeres postmenopaúsicas se recomienda oforectomía bilateral profiláctica. Los pacientes con estadio III o IV deben recibir quimioterapia con régimen similar al adenocarcinoma colorrectal. Los pacientes con carcinomatosis peritoneal se benefician de citorreducción completa y quimioterapia intraperitoneal hipertérmica.
Oncología digestiva
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