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La especialización del profesional médico en la diabetes, una enfermedad crónica que afecta a todas las edades, incluye el conocimiento de tratamientos y controles muy complejos en cualquier nivel de atención.
Anatomía del páncreas
El páncreas es una glándula localizada en el abdomen posterior que se divide en tres partes: cabeza, cuerpo y cola. Tiene una longitud aproximada de 12 a 15 cm y un peso de 70 gramos. La cabeza se sitúa en la curvatura del duodeno, siendo la zona más ancha. El resto de la glándula se prolonga hacia la izquierda con el cuerpo y finaliza en la cola que se encuentra próxima al bazo. La glándula se apoya sobre la columna vertebral y se encuentra situada tras el estómago. Es importante su proximidad a la vena porta y a la arteria y vena mesentérica superior. En el interior del páncreas existe un conducto pancreático principal o de Wirsung y puede existir un conducto accesorio secundario, o de Santorini, por donde discurren las secreciones pancreáticas que se unen al colédoco y desembocan en el duodeno por la ampolla de Vater. La irrigación de la glándula corresponde al territorio del tronco celiaco y de la mesentérica superior.
Desde el punto de vista funcional, el páncreas está constituido en un 98 % por el páncreas exocrino. Éste, mediante un conjunto de acinos y túbulos, se encarga de producir y excretar las enzimas pancreáticas al intestino. El 2 % restante está constituido por el páncreas endocrino en forma de islotes de Langerhans que se encarga de la síntesis hormonal y del metabolismo glucídico.
Los islotes de Langerhans se encuentran en un número superior al millón, distribuidos por todo el páncreas. Su concentración es mayor en la cola. Reciben inervación del sistema simpático y parasimpático y aglutinan el 5-15 % del flujo sanguíneo que recibe el páncreas. Constituyen el 90 % de las células endocrinas del páncreas y están formados por cuatro tipos de células.
Estas células se disponen en los islotes situados en el cuerpo y la cola del páncreas. También con las células beta en el centro, rodeadas de una o dos capas de células alfa y con presencia de prolongaciones de células delta para controlar la secreción. En el caso de los islotes situados en la cabeza, la proporción celular cambia con la presencia de un 68 % de células PP que se encuentran intercaladas con el resto de las células.
Fisiología del funcionamiento pancreático
La función pancreática se centra en la producción de las cuatro hormonas principales y sus características.
- Insulina
Es una proteína formada por dos cadenas peptídicas, unidas por dos puentes disulfuro y un puente intracatenario. Es producida por las células beta. Tiene un precursor biosintético, la proinsulina, y otro proteico, la preproinsulina. La preinsulina se deriva de la lectura del gen de la insulina. Tras sufrir una escisión en el retículo endoplasmático rugoso se convierte en proinsulina, la cual sufre un plegamiento y pasa al aparato de Golgi para formar los gránulos de secreción. En el interior de los gránulos tiene lugar la escisión de la proinsulina por parte de dos endopeptidasas (PC1 y PC2) en insulina y péptido C.
La insulina cristaliza en forma de hexámeros para lo que precisa de Zn y un medio ácido. Cuando se produce la señalización correspondiente, los gránulos son liberados por exocitosis de forma que la cantidad de insulina y péptido C secretadas son equivalentes. El 60 % de la insulina es eliminada en el paso hepático, pero el péptido C no. Por eso se puede usar para distinguir la secreción endógena de insulina de su aportación exógena.
- Glucagón
Es sintetizado por las células alfa a partir de un precursor: el preproglucagón. Esta molécula se genera a partir de un único gen en humanos y es la presencia de un conjunto de enzimas llamadas «prohormonas convertasas». Generan, a través de modificaciones postranscripcionales, su conversión en glucagón activo o en moléculas tipo GLP1, GLP2 o glicentina. Las células con capacidad de síntesis del preproglucagón se localizan en el páncreas, intestino y células del núcleo del tracto solitario.
- Somatostatina
Se sintetiza en las células delta del páncreas, aunque también lo hace en las células neuroendocrinas del SNC y de la mucosa gastrointestinal. Se origina a partir de la preprosomatostatina que pasa a prosomatostatina y posteriormente a 14-somatostatina o 28-somatostatina, que son sus dos formas circulantes. Ambas se encuentran en el SNC, pero la primera predomina en el páncreas y la segunda en la mucosa gastrointestinal. Esta hormona tiene un efecto inhibidor de secreción de otras hormonas de forma general. Está inhibida por sí misma y favorecida por nutrientes (aminoácidos y glucosa) y péptidos como el GLP1 o el GIP o la gastrina.
- Polipéptido pancreático (PP)
Pertenece a la familia del neuropéptido Y y es secretado por las células PP del islote. También se puede sintetizar en íleon, colon, recto y sistema nervioso. Deriva de un prepolipéptido pancreático y sus funciones no se conocen en profundidad. Participa inhibiendo la secreción de CCK, controlando la secreción exocrina del páncreas, regulando la secreción de fluidos y la motilidad intestinal.
Homeostasis de la glucosa
Una vez resumidas las principales hormonas pancreáticas relacionadas en el control glucémico, es necesario abordar ahora la homeostasis global de la glucemia que tiene lugar en varios niveles. Como se ha podido comprobar, las señales para favorecer la hiperglucemia son más numerosas que en la hipoglucemia, donde prácticamente solo destaca la insulina. Esto probablemente está basado en la mayor necesidad de hiperglucemia en el estrés para favorecer el aprovechamiento de la energía en situaciones peligrosas.
Ante el inicio de la ingesta, se produce un aumento de glucemia tras su absorción intestinal. Este aumento de glucemia estimula la liberación de insulina e inhibe, en consecuencia, la producción de glucagón. La insulina accede al hígado por la circulación portal y estimula el uso de la glucosa para sintetizar el glucógeno e inhibir la gluconeogénesis. También estimula la formación de proteínas y lípidos y bloquea la cetogénesis. La insulina resultante del paso hepático se distribuye por el organismo.
A nivel muscular favorece la captación de glucosa, aumentando la presencia de transportadores tipo GLUT4 tras la cascada de señalizaciones por activación de su receptor. Además, estimula la captación de aminoácidos y cuerpos cetónicos y la síntesis de glucógeno y proteínas (efecto anabólico). En el tejido adiposo estimula el uso de glucosa del adipocito y la lipoproteína lipasa, inhibiendo la lipolisis y favoreciendo la síntesis de triglicéridos.
En términos generales, la insulina favorece la entrada de nutrientes a nivel celular y su uso para la síntesis y el almacenamiento. Con respecto al péptido C, su actividad no es tan bien conocida, pero parece que ejerce acciones sobre la secreción de insulina y tiene efectos sobre la función renal y el sistema nervioso vegetativo.
Factores externos a la secreción pancreática
Ya se ha visto cómo el aumento de glucosa produce un efecto directo sobre la liberación de insulina. Sin embargo, la glucosa también activa otras vías de señalización que buscan una amplificación de esta liberación. En este sentido, se producen acciones relacionadas con el acoplamiento del AMPc y con el GLP1 y el GIP. El acoplamiento del AMPc hace referencia a las cascadas de señalización que se producen tras su formación gracias al aumento de glucosa intracelular. De ellas surge la activación de una proteína denominada Epac2, la cual amplifica la liberación de insulina movilizando el calcio para aumentar los niveles intracelulares. Esta proteína también se relaciona con un aumento de la densidad de los gránulos próximos a la membrana para una mayor secreción.
El efecto de GLP1 se descubrió tras comprobar que una misma cantidad de glucosa introducida por vía oral y vía intravenosa generaba una mayor hiperglucemia cuando no pasaba por el tubo digestivo. Este efecto incretina se genera por la unión de GLP1 y GIP a receptores tipo G en las células beta. Esto aumenta los niveles de AMPc desencadenando la respuesta descrita previamente. Además, parece que el GLP1 genera una mayor concentración de calcio intracelular movilizándolo de otras reservas. También el GIP modifica la respuesta al voltaje de canales de calcio. Todos estos efectos contribuyen a una mayor liberación de insulina de forma que hasta un 50 % de esta podría deberse a este efecto incretina.
Islotes pancreáticos y otros órganos
- Cerebro-islotes
Existen numerosas conexiones entre neuronas del sistema nervioso central (SNC) y la regulación de insulina. Por un lado, el páncreas tiene inervación simpática y parasimpática y existen receptores de insulina en varios puntos del SNC. El núcleo ventromedial del hipotálamo realiza un control inhibitorio sobre la secreción de insulina. Cuando es destruido, su liberación aumenta al igual que los niveles de glucagón. El neuropéptido Y se expresa en las fibras del sistema nervioso simpático y disminuye la liberación de insulina bloqueando la vía del AMPc. Cuando falla hay un aumento de la insulina basal y de la liberada con la ingesta.
- Hígado-islotes
La contribución del hígado a la homeostasis de la glucosa es capital y ya ha sido reseñada con anterioridad. El glucógeno genera una activación de la glucogenolisis-gluconeogénesis e inhibe la glucolisis y glucogenosíntesis en un proceso donde son importantes el complejo PKA y el HNF-4 hepático. En el lado contrario, la insulina estimula la glucolisis activando la expresión de la glucokinasa hepática y estimula la glucogenosíntesis activando la glucógeno-fosforilasa y la sintasa.
Otro factor hepático relacionado con el funcionamiento de las células beta es el HNF1α (cuya falta genera pérdida de secreción de insulina y una diabetes tipo MODY).
- Intestino-islotes:
Además de los efectos descritos, el GLP1 también se ha relacionado con proliferación, desarrollo y supervivencia de las células beta. De forma extrapancreática, sus efectos conocidos son: inhibir la glucogenolisis, controlar la secreción de glucagón, retrasar el vaciamiento gástrico, controlar el apetito y mejorar la sensibilidad a la insulina.
- Adipocitos/miocitos-islotes
Existen adipokinas y miokinas. La leptina es la adipokina más conocida y su función principal es actuar a nivel central y reducir la ingesta. Sin embargo, también hay receptores para ésta en las células beta y su activación reduce la secreción de insulina. Por otro lado, se encuentra la adiponectina que tiene efectos a nivel de los adipocitos y el músculo e induce la producción y liberación de la insulina.
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