Antirretrovirales para el VIH

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Son pocos los nuevos fármacos antimicrobianos que se desarrollan en la actualidad, de familias ya conocidas por lo cual la posibilidad de compartir mecanismos de resistencia está presente, se necesitan urgentemente nuevos antibióticos y una nueva forma de prescribirlos. Hace tan solo unas décadas, los antibióticos se consideraban medicamentos milagrosos por lo bien que curaban las enfermedades mortales. Irónicamente, muchos antibióticos se han vuelto menos eficaces precisamente porque funcionaban tan bien que se han utilizado con demasiada frecuencia.

En el año 1981, aparecen los primeros casos de SIDA en Estados Unidos. En 1983 se identificó por primera vez el virus de la inmunodeficiencia humana como causa directa de la infección. Tan solo cuatro años después del descubrimiento del virus, en 1987, el AZT fue aprobado por la agencia reguladora estadounidense FDA. Así comenzó la primera terapia antirretroviral contra el VIH que consiguió parar las consecuencias devastadoras del virus en distintas partes del mundo.

Los fármacos antirretrovirales ARV son medicamentos para el tratamiento de infecciones por retrovirus como, por ejemplo, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Diferentes ARV se utilizan en varias etapas del ciclo vital del VIH. Desde 1996 al conjunto de varias combinaciones de tres o cuatro fármacos se le conoce como Terapia Antirretroviral de Gran Actividad (TARGA).

Clasificación

Han pasado ya más de 30 años desde la aparición de los primeros casos de pacientes diagnosticados con VIH. Por ese motivo la industria farmacéutica ha investigado e invertido mucho dinero en la búsqueda de terapias altamente efectivas (TARGA), con menos comprimidos, idealmente en dosis única y de baja toxicidad.

La terapia antirretroviral combinada o de gran alcance TARGA, como también se le conoce, ha permitido controlar la replicación viral, disminuir la activación inmune y preservar y/o restaurar el sistema inmune en gran parte de los pacientes. Aproxima la esperanza de vida cada vez más a la de la población general. Además ha modificado la evolución natural de la infección, convirtiéndola en una patología crónica y reduciendo su morbimortalidad.

Mecanismo de acción

El tratamiento contra el VIH se basa en el ciclo de vida de los retrovirus y sus principales procesos vitales. Ello permite incidir directamente en las fases del ciclo de vida como en la replicación del ADN viral. Actúa sobre las principales enzimas reguladoras de este proceso (la transcriptasa inversa, la proteasa y la integrasa) y, como otra alternativa, se aplican fármacos que impiden la entrada del virus a la célula.

Debido a la alta capacidad que tiene el virus de mutar, los antirretrovirales son usados en combinaciones. De esta manera se desarrolla tempranamente y con frecuente resistencia cruzada a estos. Por tanto, la terapia múltiple aumenta el número de reacciones adversas a pesar de que desde sus inicios ha contribuido a disminuir la incidencia de la enfermedad.

Tratamiento de la infección por VIH

El objetivo para iniciar el TAR es reducir la morbilidad y mortalidad asociadas al VIH. La recuperación y preservación de la función inmunológica, evitar el efecto nocivo de la replicación del VIH-1 sobre posibles comorbilidades existentes y la prevención de la transmisión del VIH.

El TAR debe iniciarse en todos los pacientes con infección por VIH-1, con o sin sintomatología, y con independencia del número de linfocitos CD4+. Esta recomendación se sustenta en diferentes estudios observacionales, en algunos sub-análisis de ensayos clínicos y en dos grandes ensayos clínicos (START y TEMPRANO).

Se recomienda realizar siempre una determinación de linfocitos CD4+ y CVP previa al inicio del tratamiento. Además debe prepararse al paciente, proporcionándole información sobre los objetivos del tratamiento y las distintas opciones. Se selecciona el esquema terapéutico que mejor se adapte al estilo de vida, comorbilidades, posibles interacciones, y valorando el riesgo de mala adherencia.

Recomendaciones en el uso de los ITAN

• Las combinaciones de elección para regímenes de inicio son FTC/TAF o ABC/3TC.
• Se recomienda el uso de Tenofovir Alafenamida (TAF) por Tenofovir Disoproxilo (TDF), pues TAF ha mostrado una eficacia superior a TDF tras 3 años de seguimiento en combinación con EVG/c/ FTC.
• La combinación ABC/3TC, con un ITINN o un IP potenciado, debe evitarse en pacientes con CVP elevada (más de 100.000 copias/mL).
• La mayor toxicidad relacionada con el uso de ZDV, ddI y d4T no permite recomendar su uso en ninguna pauta de inicio.

Recomendaciones en el uso de los ITINN

• En pacientes con CVP inferior a 100.000 copias/mL la combinación RPV/FTC/TAF se considera un régimen preferente.
• RPV no debe utilizarse en pacientes con CVP 100.000 copias/mL.
• EFV se debe evitar en pacientes con alteraciones neuropsiquiátricas no estabilizadas, con historia de ideas de suicidio y en pacientes que realicen tareas peligrosas si presentan síntomas de somnolencia, mareos o trastornos de la concentración.

Recomendaciones en el uso de los IP

• Cuando se considere conveniente iniciar un tratamiento basado en IP se recomienda utilizar DRV/c/FTC/TAF o DRV/r+FTC/TAF (QD). Como alternativa se puede utilizar ATV/r (o ATV/c) +FTC/TAF (QD).
• DRV y ATV pueden ser potenciados indistintamente con 100 mg de RTV o 150 mg de COBI.
• Es posible utilizar también la combinación DRV/r (o DRV/c) +ABC/3TC, aunque no ha sido formalmente investigada en ningún ensayo clínico.

Recomendaciones en el uso de INI

• DTG coformulado con ABC/3TC o combinado con FTC/TAF, o RAL (400 mg BID o 1200 mg QD) combinado con FTC/TAF, se consideran pautas preferentes como tratamiento de inicio.
• La combinación EVG/c/FTC/TAF se considera como preferente con respecto a EVG/c/FTC/TDF debido a su mayor eficacia, mejor perfil de tolerancia y la posibilidad de administrarse con FGe superiores a 30 ml/min.

Reacciones adversas

Para el médico de atención es importante estar alerta ante la aparición de manifestaciones que puedan responder a eventos adversos del TAR. Los síntomas pueden aparecer en las primeras semanas de instaurado el tratamiento, o pasadas varias semanas desde el inicio, aunque esta última no es muy frecuente.

Ante la sospecha de toxicidad por el TAR en personas que tienen adecuada respuesta virológica (pero presentan intolerancia) se podrá suplantar la droga responsable por otra de diferente perfil de toxicidad. En caso de que además de toxicidad por drogas presenten carga viral detectable, deberá derivarse al médico/a infectologo/a por existir la posibilidad de tratarse de un fallo virológico asociado.

De existir reacciones por hipersensibilidad a abacavir (confirmada o sospecha de ésta), nunca deberá reinstalarse el tratamiento con esta droga por el riesgo de muerte asociado.

Tenofovir disoproxil fumarato (TDF)

• Descenso del filtrado glomerular. Puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal.
• Puede producir hipofosfatemia por tubulopatía proximal renal y agravar un eventual déficit de vitamina D.
• Disminución de la densidad mineral ósea. Puede aumentar el riesgo de osteoporosis y fracturas osteoporóticas.

Abacavir

• Se ha asociado a riesgo de infarto de miocardio en pacientes con alto riesgo cardiovascular.

Inhibidores de la proteasa

• Pueden aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular por su efecto hiperlipemiante.
• LPV/r ha sido asociado a un mayor riesgo de
  infarto de miocardio.
• ATV puede producir hiperbilirrubinemia y excepcionalmente ictericia y colelitiasis.
• LPV/r y ATV/r se han asociado a un mayor riesgo de disminución del filtrado glomerular que podría deberse a la interacción con TDF cuando se administran concomitantemente.
• ATV/r y DRV/r se han asociado a litiasis renal.
• Los inhibidores de proteasa se han asociado a descensos en la densidad mineral ósea en pacientes naive superiores a otros fármacos.

Efavirenz

• Trastornos neuropsicológicos mantenidos.
• Incremento en las ideas de suicidio.
• Se ha asociado a un mayor riesgo de deterioro neurocognitivo, aunque este efecto clínico es controvertido.
• Disminuye el nivel plasmático de 25-OH vitamina D, pero el significado clínico de esta alteración es desconocido.
• Se ha asociado a ginecomastia, aunque este efecto clínico es controvertido.
• Se ha asociado a teratogenicidad en modelos animales y podría evitarse en mujeres con otras opciones que deseen quedarse embarazadas.

Fracaso al tratamiento

• Dependientes del paciente: mala adherencia al tratamiento, dificultad de acceso a la atención sanitaria o de seguimiento de los controles médicos.
• Dependientes del fármaco: esquema de TAR inadecuado.
• Dependientes del sistema sanitario: errores de dosificación, interacciones farmacocinéticas.
• Dependientes del virus: preexistencia de MR transmitidas o adquiridas.

El fracaso terapéutico se considera cuando, a pesar de haber instaurado el tratamiento adecuado el paciente, puede estar en una de las situaciones siguientes:

• Fracaso virológico (FV): es cuando la CVP>50 copias/ml, transcurridas 24 semanas desde el inicio del TAR. En regímenes con IP/r es posible que sean necesarias más de 24 semanas si la CV basal es muy elevada.
• Repuntes virológicos transitorios aislados («blips»): los valores de CVP detectables entre 50 y 200 copias/mL, con valores de CVP previa y posterior <50 copias/mL. Estos “blips” cuando son aislados no tienen repercusión clínica.
• Fracaso inmunológico: es la incapacidad de obtener un recuento de linfocitos CD4+ >200 células/μL a pesar de mantener una CVP <50 copias/mL.

Conducta ante un paciente con fracaso terapéutico

1. Se debe buscar el motivo del fracaso. Entre estos se deben analizar: adherencia, interacciones medicamentosas o alimentarias, intolerancia, toxicidad y antecedentes de fracasos previos.
2. No puede faltar ante la toma de cualquier decisión el estudio de resistencia para establecer un régimen de rescate óptimo.
3. El cambio del TAR por FV debe efectuarse precozmente para evitar la acumulación de mutaciones de resistencia y facilitar la respuesta al nuevo tratamiento.
4. Con el TAR de rescate se persigue conseguir una CVP <50 copias/mL.
5. La nueva pauta debe contener 3 FAR totalmente activos, o aunque sea 2 plenamente activos y 1 con actividad virológica parcial.
6. En pacientes con FV, DRV/r es el IP potenciado que ha demostrado mayor eficacia en todas las líneas de rescate.
7. El DTG es el INI de elección en pacientes con FV que son naive a INI o ITINN o en fracasos a otros INI. En pacientes con fracaso previo a RAL o EVG, la dosis recomendada de DTG es 50 mg dos veces al día acompañado de tratamiento optimizado.
8. El uso de Tripanavir / Ritonavir TPV/r, Enfuvirtide o análogos de la timidina queda restringido a pacientes sin otras posibilidades terapéuticas.
9. Si el FV es de bajo grado (CV detectable, pero ≤200 copias/mL), se puede realizar el genotipado del virus. Si el estudio no muestra MR, se aconseja mantener un TAR de alta barrera frente a la selección de MR.
10. No se recomienda suspender el TAR en pacientes con FV avanzado, sin opciones terapéuticas. En esta situación, se recomienda usar fármacos que disminuyan la replicación viral y que no seleccionen nuevas MR que comprometan futuros tratamientos.

Estudios antivirales

Los antimicrobianos forman parte de los fármacos más comúnmente prescritos en el mundo. TECH Universidad Tecnológica, esperando cubrir la capacitación de cada especialidad ofreciendo programas de alta calidad, ofrece opciones como el Máster en Enfermedades Infecciosas y Tratamiento Antimicrobiano y el Máster en Infectología Pediátrica.

Si bien éstos pueden salvar muchas vidas, el Máster en Avances en Antibioticoterapia y Resistencia Antibiótica incrementa la aparición de efectos adversos, interacciones entre drogas y la posibilidad de selección de bacterias resistentes a dichos fármacos.