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A pesar de que todavía no se ha vislumbrado de qué manera la mutación de genes puede o no contribuir a la medicina oncológica (o de precisión), se tienen en cuenta los perfiles moleculares obtenidos en el ADN y ARN tumoral. Esto, a final de cuentas, puede guiar el manejo clínico de los pacientes con cáncer.
Es importante destacar la importancia de las determinaciones moleculares en los tumores y la evolución en el ámbito molecular hacia una verdadera medicina personalizada. Aquí se indicarán ejemplos de los principales avances en la medicina de precisión, así como sus controversias.
Un buen biomarcador
Un buen punto de partida para la medicina de precisión podría ser la retrospectiva de lo que en la historia se considera el primer fármaco dirigido documentado: en 1960, dos investigadores de la Universidad de Pensilvania (Nowell y Hungerford), en Philadephia, describieron un pequeño cromosoma presente en las células de pacientes con leucemia mieloide crónica. La llamaron cromosoma Philadelphia. Este tipo de leucemia era muy mortífera, pero actualmente es la que más se cura. Así fue, en resumidas cuentas, el inicio de la medicina de precisión. Esta translocación a nivel molecular causa un reordenamiento en los genes PML y RARA, siendo uno de ellos el receptor del ácido retinoico.
En 1988 un grupo chino publicó en Blood un estudio en el que trataban pacientes de leucemia promielocítica con ácido transretinoico (Atra) y éstos se curaban. En su momento nadie lo creyó, así que se hizo un estudio europeo con quimioterapia y Atra, y fue un éxito. También existe otra terapia eficaz para esta neoplastia, que es el trióxido de arsénico. Este fármaco ataca a PML y degrada los cuerpos nucleares que se forman. Los pacientes de riesgo bajo con leucemia promielocítica se pueden tratar exclusivamente con un derivado de la vitamina A y con trióxido de arsénico, sin ningún tipo de quimioterapia.
Sin embargo, no todas las alteraciones moleculares tienen un fármaco que la anule. El grupo de Bert Vogestein en los años 90 se dio cuenta de que el cáncer colectoral se desarrollaba por medio de diversas mutaciones progresivas. Descubrieron que los tumores sólidos no se podían tratar igual que los cánceres hematológicos, así que en los años 2000 se comenzaron a utilizar las aproximaciones del diagnóstico molecular. El proyecto genoma humano también fue un paso muy importante en el que se pudieron hacer estudios masivos de tumores sólidos.
Ahora mismo se encuentra ante un cambio de paradigma en todos los tipos de tumores. Hasta el momento se han tratado los tumores en función del órgano en que se originan. Además, se sabe que dentro de cada cáncer existen subtipos, y dentro de éstos suptipos hay más subtipos. Esto significa que la clasificación de tumores está cambiando, desde la clasificación por órganos a la clasificación de biotipos tumorales.
Firmas mutacionales
Gracias a las secuenciaciones genéticas masivas, se han podido correlacionar los cambios de bases determinados con diversos agentes causantes. Estas mutaciones suelen tener mayor frecuencia en determinados puntos del gen y se denominan «hot spots». Los «hot spots» son los más estudiados desde el punto de vista de la medicina traslacional. Hace años la medicina se fijaba en las características que unían a las diferentes enfermedades para agruparlas en grandes síndromes y poder tratarlas de la misma forma. Ahora interesa saber cuáles son las diferencias entre las personas, aunque hoy día no se puede ser muy individualista.
Mutación driver y passenger
Los análisis específicos de tipos tumorales concretos han otorgado, hasta el momento, información valiosa. La identificación de genes contribuyen al cambio funcional tumoral. Hasta ahora se ha conocido como oncogén, pero la mutación de un gen guardián también puede condicionar de una forma determinante la funcionalidad del tumor.
Por tanto, cuando se habla del establecimiento de subtipos moleculares e identificación de nuevos biomarcadores tras analizar el genoma, el transcriptoma, el proteoma y la epigenética de muestras de pacientes con dicho tipo tumoral, se establecen los términos de mutacioner «driver». Por contra partida se han identificado muchas otras alteraciones moleculares recurrentes que son mucho menos esenciales para mantener el fenotipo oncogénico. A medio se las denomina mutaciones «passenger» ya que no dirigen el proceso de la evolución tumoral (si se ven mutados, no produce efectos).
Biomarcador de respuesta
Ha resultado ser una eficacia terapéutica mejorada muy significativa la combinación de un fármaco dirigido específico con la mutación del gen «driver». Esta detección de mutaciones «driver» se ha convertido en una parte cada vez más estándar del análisis de diagnóstico para muchas neoplasias malignas. La información resultante es útil para elegir entre la quimioterapia estándar, en ausencia de una mutación específica, en comparación con las terapias dirigidas en primera línea.
La quimioterapia normalmente produce lesiones en el ADN, lo que lleva a roturas de las hebras del ADN. Esto hace que se active la mquinaria de reparación por escisión de bases promovida por PARP. Los inhibidores de PARP hacen que éste no pueda actuar y se bloquea la reparación. Si no hay reparación de una hebra, en la siguiente replicación se da una lesión de doble hebra. Este tipo de lesiones son las que reconoce la maquinaria de reparación por recombinación homóloga en la que intervienen BRCA1 y BRCA2. Si estos dos últimos genes están mutados, no se da este tipo de reparación, y la eficacia del compuesto es mayor.
Biomarcador pronóstico
Las mutaciones pueden usarse para descubrir biomarcadores tumorales potencialmente accionables. Pueden cambiar la práctica médica a través del estilo de vida o la intervención farmacológica. Pero otra limitación de muchos estudios de secuenciación de tumores ha sido su poder estadístico limitado para identificar genes mutados significativos. Esta «cola larga» de los genes «drivers» del cáncer se puede explorar aumentando el número de muestras que se secuencian en cada tipo de tumor.
El marcador de mal pronóstico por excelencia es el KRAS. Esta proteína señaliza el crecimiento celular mientras está unido a GTP. Pero la dificultad que presenta el diseño de un tratamiento específico para la inhibición de KRAS es que tiene dominios catalíticos muy pequeños y muy difíciles de drogar. Por eso se intenta cortar la vía de señalización implicada aguas abajo y, debido a que no están funcionando muy bien estos inhibidores, se considera, ahora mismo, como el santo grial de la terapia dirigida puesto que no tiene tratamiento específico. Así pues, encontrar una mutación de KRAS hoy día supone un peor pronóstico.
Biomarcador diagnóstico
Todos quisieran tener un biomarmador súper específico como en el caso de la leucemia mieloide crónica (cromosoma filadelfia) con fármacos dirigidos. Sin embargo, no es extrapolable hoy en día. No obstante, existen determinados tumores que cuentan con un perfil molecular tan definido que, pese a no tener aún un fármaco dirigido específico, la mera aparición de determinadas alteraciones sirve como soporte robusto para el diagnóstico del tumor.
Hay transolaciones específicas de sarcomas, las cuales son muy importantes en la biología del tumor. No se necesitan muchas más alteraciones para que el tumor sea muy agresivo. Estas translocaciones también sirven para medir la enfermedad mínima residual.
En la actualidad existen cada vez más algoritmos y guías clínicas que abordan los perfiles moleculares de los tumores para su correcto diagnóstico y tratamiento específico en su caso. En este sentido, la tendencia para los próximos años es tener un perfil de genes muy amplio en relación con la farmacogenómica. Así se permite tratar a los pacientes con base a sus perfiles moleculares y no solamente a los perfiles del tumor.
La evolución tumoral
Lamentablemente, para un detallado estudio molecular de la evolución del tumor, faltan estudios en transición de preneoplasia a la neoplasia. Sin embargo, hay mucho estudios de tumores metastásicos, por lo que se necesita saber cuáles son las mutación troncales para arrancar de raíz el tumor.
La heterogeneidad de los tumores es la principal causa de que una mutación que en un principio sea la «driver» pase a ser «passenger» y viceversa. El cambio de «passenger» a «driver» es el proceso tumoral. Las actualizaciones clínicas deben incluir, por lo tanto, este tipo de aspectos en el diseño de acciones terapéuticas, pronósticas y preventivas.
Inmunoterapia
Se ha reconocido cada vez más que algunos genes mutados somáticamente pueden producir cambios en sus aminoácidos. Algunos de estos cambios pueden generar péptidos inmunogénicos (neoantígenos) y pueden participar en respuestas inmunes específicas de los tumores. Tomadas en conjunto, estas observaciones sugieren una interacción biológica y terapéuticamente significativa entre la genómica y la respuesta inmune en el cáncer.
Sin embargo, pocos estudios han examinado directamente la totalidad de los neoantígenos. Todo viene ligado al aumento de antígenos provocados por la alta tasa de mutaciones producidas en el tumor.
Tratamiento del cáncer
El enfermo que padece de cáncer es un paciente de alta complejidad médica. Requiere atención y coordinación de distintos profesionales de la salud. Estos tendrán que trabajar conjuntamente para el más adecuado abordaje y tratamiento de la neoplastia, así como de todas las patologías secundarias que aparezcan en el transcurso de su enfermedad.
TECH Universidad Tecnológica espera capacitar con excelencia a médicos en el ámbito del cáncer y, gracias a ello, ofrece diferentes programas especializados en el tratamiento de esta enfermedad. La Maestría Oncológica Radioterápica y la Maestría Oncológica Torácica son algunos de los posgrados de alta calidad que ofrece la institución.
También, por medio de la Maestría en Patología Oncológica para Patólogos los estudiantes son convertidos en profesionales especializados en el tema de la medicina de precisión y las bases moleculares del cáncer.
