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Este artículo expondrá con los contenidos metodológicos y estadísticos que se desarrollan en los ensayos clínicos. Se hablará de los análisis intermedios de los datos de un ECA, qué son y para qué sirven; de los criterios de calidad en los ECAs de equivalencia y no inferioridad; posteriormente se pasará sobre algunos aspectos éticos específicos para tener en cuenta en estos diseños; la evolución que han ido experimentando estos estudios, cambios y propuestas que han ido incorporando. Luego de ello, se desarrollará el proceso para determinar la equivalencia terapéutica en la práctica clínica.
Seguimiento intermedio de los datos
El análisis intermedio de los datos se define como la evaluación que se hace de la eficacia de los tratamientos prematuramente. Esto durante una etapa inicial del estudio, en algunas ocasiones los hallazgos encontrados pueden conducir a la conclusión de los ensayos; este tipo de análisis es más característico de un diseño estadístico de ECAs denominado diseño secuencial.
En él, el tamaño muestral no se fija previamente al inicio del estudio. Estovaría en función de los resultados obtenidos en los análisis intermedios. Un ECA secuencial se podrá interrumpir prematuramente si se alcanzan diferencias estadísticamente significativas en el nivel de significación global alfa; esto conlleva a que se encuentren diferencias con un tamaño muestral menor, y, por tanto, con menor potencia estadística.
Además, cuantas más pruebas se realicen, mayores son las posibilidades de que se detecten diferencias estadísticamente significativas por casualidad(para ello deberá corregirse el valor de alfa, por cada una de las pruebas que se vayan a realizar para mantener un alfa global). En otras palabras, existe la posibilidad de aumentar el error tipo I (rechazar la hipótesis nula, cuando esta es verdadera). Sin embargo, presentan la ventaja de disminuir el número de pacientes necesarios, y, por tanto, los costes del estudio.
En caso de que los análisis intermedios no arrojen diferencias significativamente relevantes, se deberá alcanzar un tamaño muestral máximo (calculado). Además se debe detener el reclutamiento de sujetos. Este tipo de diseño, secuencial, es especialmente útil en diseños de no inferioridad o equivalencia. Esto, ya que requieren de mucho tiempo para alcanzar el número de Eventos Adversos (EA) que luego se van a comparar para determinar la diferencia de eficacia o seguridad. Imagine que está haciendo un estudio que compara la eficacia y seguridad de un fármaco comercializado que actúa como un antihipertensivo.
Calidad de los ECA de equivalencia y de no inferioridad
Evaluar la frecuencia de los ensayos de no inferioridad es complicado, porque no todos los ensayos de no inferioridad o equivalencia usan estas palabras. El término «equivalencia» a menudo se usa de manera inapropiada cuando se informan resultados «negativos» (nulos) de los ensayos de superioridad. Dichos ensayos a menudo carecen de poder estadístico para descartar diferencias importantes.
Una revisión reciente de 583 ensayos de no inferioridad de terapias farmacológicas publicadas entre 1989 y 2009, mostró una tendencia creciente con solo 1 ensayo publicado antes de 1999 y más de 100 ensayos publicados por año desde 2007; un tercio de estos estaban en los campos de enfermedades infecciosas o cardiología. Una revisión anterior encontró que las mismas 2 especialidades tenían el mayor número de ensayos de no inferioridad y equivalencia. Las encuestas en oftalmología y oncología también encontraron aumentos en el número de tales ensayos.
Las primeras revisiones de la calidad de los ensayos que afirman la equivalencia encontraron que las deficiencias importantes eran comunes. La equivalencia se reclamó de manera inapropiada en el 67 % de los 88 estudios publicados entre 1992 y 1996. Esto sobre la base de pruebas no significativas de superioridad. El 51 % declaró la equivalencia como un objetivo, pero solo el 23 % informó que fueron diseñados con un margen de equivalencia preestablecido. Otras revisiones específicas de la enfermedad o del campo tuvieron hallazgos similares.
Revisiones más recientes han encontrado que la calidad de los informes de ensayos de no inferioridad y equivalencia sigue siendo pobre. En una revisión (que abarca los años 1990 a 2000), solo alrededor de una quinta parte de 332 ensayos de no inferioridad y equivalencia proporcionaron una justificación adecuada para el margen de no inferioridad.
Aspectos éticos
Desde el punto de vista ético es fundamental la realización de ensayos clínicos de no inferioridad o equivalencia. La decisión de utilizar fármacos en práctica clínica solo puede estar basada en la mejor evidencia científica. Esto, aunque estos fármacos ya estén aprobados y exista la tentación de utilizarlos (por su mecanismo de acción y su potencialidad). Todo ello, sin ensayos clínicos no existen datos válidos en los que basar esas decisiones, y no es ético.
El principio de incertidumbre es el que debe regir en estas situaciones, tanto para justificar la realización de ensayos en condiciones en las que no han sido usados, y se sospecha que podrían ser útiles, como para no usar fármacos si no han sido aprobados para esas circunstancias. Algunos de los aspectos más controvertidos y discutidos en el ámbito clínico, respecto a la ética de los ensayos clínicos de no inferioridad o equivalencia han sido:
- En la práctica real existe diferencias en los consentimientos informados que se usan en ensayos de superioridad y no inferioridad/equivalencia.
- Habitualmente no se justifican los valores delta utilizados para calcular el margen de no inferioridad, especialmente para variables como mortalidad o morbilidad.
- Aumentar el tamaño de la muestra por requerimientos del diseño del ensayo, que supone exponer a más personas a una situación que supone un riesgo (aunque sea mínimo).
- El potencial de bioarrastre (biocreep) que implica que, con el paso del tiempo, los fármacos de últimas generaciones se comparan con fármacos que a su vez se han comparado con otros originales, y este efecto podría hacer que se arrastre una menor eficacia, ya que se pueden ir aceptando fármacos que son menos eficaces, si se han usado diseños de equivalencia y que, por tanto, se usen como comparadores para el resto, teniendo menos eficacia.
La postequivalencia
El desarrollo de fármacos ha pasado por diferentes etapas en la historia de las ciencias de la salud; durante la década de los 90, los ensayos de equivalencia tuvieron un gran auge, pero quedaron relegados a un segundo plano cuando, posteriormente, se empezaron a implementar los diseños de no inferioridad. Esto es debido a que el diseño de los últimos puede demostrar la superioridad de un medicamento frente a otro (no inferior incluye equivalente o superior) y la posibilidad de ello supone una gran ventaja para este diseño.
De ahí que en las dos últimas décadas se haya experimentado un gran auge en el número de estos ensayos. Parte de este cambio de paradigma ha sido favorecido por la principal agencia reguladora europea, la European Medicines Agency (EMA) que ha elaborado y publicado las directrices para modificar el diseño de no inferioridad y pasar a un diseño de superioridad, e incluso viceversa, con importantes implicaciones para la práctica clínica.
Así mismo, los propios diseños secuenciales permiten el tránsito de una orientación de inferioridad a una orientación de superioridad. Como ya antes se ha comentado, la existencia de una tendencia que implique la superioridad de un tratamiento respecto a otro obliga a continuar el desarrollo del ECA para ver si hay diferencias estadísticamente significativas, parte de esta concesión obedece a la lógica, la posibilidad de encontrar fármacos más eficaces es fundamental y no se debe renunciar a un avance tan necesario, sobre todo si es posible minimizar costes en el proceso.
Ensayos clínicos y su importancia en las enfermedades
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