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Durante muchos años, se sospechaba que los adipocitos participaban activamente en el control de la homeostasis energética, con un hipotético adipostato que señalaba la cantidad de energía almacenada en las reservas tisulares. Tal adipostato fue descubierto en 1994: la leptina. El estudio de la biología de la leptina ha conllevado importantes avances en la comprensión del control metabólico y en la forma de ver el tejido adiposo como un órgano endocrino activo. Sin embargo, es en la actualidad cuando ha quedado completamente demostrado que la leptina se relaciona con múltiples procesos fisiológicos al margen de la estimulación de la saciedad como neuroendocrinos, reproductivos y de la función inmune.
Biología de la leptina
La leptina es una proteína de 167 aminoácidos que pertenece a la familia de las citoquinas y se segrega a la sangre, principalmente por el tejido adiposo blanco y, en menor medida, por otros órganos como la placenta, el estómago y el hígado. Presenta una secuencia de aminoácidos con una homología del 84 % con la del ratón. A través de esta hormona, el hipotálamo controla el estado nutricional del organismo, modulando la ingesta y contrarrestando un potencial balance energético positivo.
El gen de la leptina se localiza en los humanos en el cromosoma 7 y está constituido por 3 exones separados, a su vez, por 2 intrones, siendo los exones 2 y 3 los portadores de la región que codifica la síntesis de leptina. Su concentración circulante varía en proporción directa al volumen de grasa existente en el organismo y al índice de masa corporal (IMC), es decir, la cantidad de leptina circulante es proporcional al volumen de ácidos grasos acumulados en el interior del adipocito. Los niveles de leptina fluctúan en relación a cambios de la ingesta de calorías con un marcado descenso durante el ayuno.
Secreción de la leptina
La biología de la leptina nos indica que esta proteína se segrega de modo pulsátil, mostrando un ritmo circadiano con un intervalo entre los pulsos de, aproximadamente, 45 minutos. Su concentración va aumentando a lo largo del día para terminar alcanzando su máximo nivel a media noche. Luego continúa decreciendo de modo gradual hasta un nuevo ciclo que, por lo general, tendrá lugar al amanecer. Este patrón pulsátil ocurre tanto en sujetos obesos como delgados, aunque la amplitud del pulso es mayor en los obesos.
Existen diferencias sexuales en la concentración de leptina plasmática, encontrándose niveles más elevados en mujeres que en hombres, incluso cuando se ajusta para la masa grasa corporal. Los andrógenos parecen ser los responsables de su menor concentración plasmática en el varón y los estrógenos aumentan sus niveles en la mujer. Además de los esteroides sexuales, sus niveles están regulados por otros factores incluyendo: insulina, glucocorticoides, catecolaminas y citoquinas.
Una vez secretada, la leptina circula unida a una o varias proteínas transportadoras, incluyendo la variante soluble del receptor (Re). La proporción de leptina libre es variable, de tal modo que, en sujetos delgados, solo el 50 % se encuentra unida, siendo mayor el porcentaje libre en sujetos obesos que en delgados. De este modo, la leptina es vehiculizada hasta sus lugares de acción, para lo que debe atravesar la barrera hematoencefálica (BHE). Este hecho es facilitado por un transportador que parece ser la variante corta del receptor (Ra), que actúa como cotransportador de leptina en el sistema nervioso central y es saturable a concentraciones elevadas de leptina. En cuanto a su farmacocinética, existen 2 pools de leptina: un pool rápido, con una vida media de 3-4 minutos en plasma y un pool más lento, con vida media de 70 minutos.
Receptor de la leptina
Tartaglia y Cols identificaron en 1995 el receptor de leptina, que pertenece a la familia de los receptores de citoquinas de clase I. Del mismo existen, al menos, 6 isoformas de las cuales las más importantes son tres:
- Variante corta (Ra), con 34 aminoácidos: actúa como un transportador de la leptina al cerebro.
- Forma soluble del anterior (Re): funciona como una proteína trasportadora de leptina y puede modular su acción.
- Variante larga (Rb), con un dominio citoplásmico de 304 aminoácidos: actuaría como la primera señal intracelular.
La forma larga del receptor de la leptina (Rb) se ha identificado en múltiples regiones cerebrales asociadas a la regulación del comportamiento alimentario y del equilibrio energético. En concreto, al núcleo arcuato y al ventromedial del hipotálamo. También, se expresa en células del sistema inmune y en el eje gonadal, contribuyendo a la regulación de la función reproductiva. Sin embargo, en el tejido periférico parece que el receptor predominante es del tipo corto (Ra). Las mutaciones de este gen generan el fenotipo obeso del ratón db/db.
Efectos biológicos de la leptina
Los efectos biológicos resultan de la activación del sistema de señales quinasas Janus (Jak), que pertenecen a una clase de tirosin-quinasas (Janus protein-thyrosine kinase). La unión de la leptina activa la quinasa Jak y llevará a la fosforilación de determinadas proteínas citoplasmáticas. Dentro de estas, existen una clase de factores de transcripción citoplasmáticos llamados transductores de señal y activadores de transcripción (STAT). La fosforilación de los STAT induce a una dimerización y la translocación al núcleo, y la activación de la transcripción de determinados genes. En concreto, la acción de la leptina es capaz de activar los STAT 3, 5 y 6 más específicamente del STAT-3. Sin embargo, todavía no está claro si esta es la única vía activada por la leptina. La activación del STAT-5 no se produce por ninguna otra sustancia conocida.
Proteínas desacoplantes (UCP)
Un importante componente del gasto energético es la termogénesis. En los mamíferos, esta actividad la realiza la grasa parda. En la membrana interna de las mitocondrias de la misma, se han identificado unas proteínas de membrana denominadas proteínas desacoplantes o UCP (del inglés uncoupling proteins). Su función consiste en transportar protones para equilibrarlos a ambos lados, impidiendo parte de la fosforilación oxidativa, y convertir la energía en calor. Hasta la fecha, se han descrito 3 UCP:
- UCP1, codificada por un gen nuclear se expresa solo en la grasa parda.
- UCP2, que está presente en muchos tejidos.
- UCP3, que existe tanto en la grasa parda como en el músculo y, en mucha menos cuantía, en el corazón y grasa blanca.
Tanto las hormonas tiroideas como los estímulos β-adrenérgicos y la leptina son capaces de aumentar la actividad de estas proteínas. La activación de las UCP tanto por parte de la T3, como de la leptina, se realiza a través del aumento de la actividad simpática. Tanto las hormonas tiroideas, como los estímulos β-adrenérgicos y la leptina son capaces de aumentar la actividad de estas proteínas. La activación de las UCP tanto por parte de la T3, como de la leptina, se realiza a través del aumento de la actividad simpática.
Leptina y otros avances en obesidad
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