Tipos de alérgenos

Hay conceptos relacionados a la alergología que son complejos. Por ende, debe hacerse una introducción a las estructuras, caracterización y tipos de alérgenos que existen. Esta base sustenta la comprensión general de las enfermedades alérgicas, así como el logro de una visión integral de las patologías en los pacientes.

¿Qué es un alérgeno?

Acorde con el diccionario de la Real Academia Española RAE, se trata de una sustancia que, al introducirse en el organismo, lo sensibiliza para la aparición de los fenómenos de la alergia.

Estas sustancias a las que se denomina alérgenos son proteínas o glicoproteínas que habitualmente son inofensivas en las personas no atópicas. Pero en otras ocasiones, el organismo lo reconoce como un patógeno (agente extraño). Entonces inicia una respuesta inmune exagerada a través de la producción de IgE.

Los alérgenos se denominan oficialmente con las tres primeras letras del género taxonómico, la primera de la especie y un número otorgado cronológicamente. También define los grupos transversales de alérgenos pertenecientes a diferentes especies taxonómicas con homología de secuencia o reactividad cruzada. Por ejemplo: Jun a 1 (primer alérgeno caracterizado del Juniperus Ashei).

Cuando se habla de alérgenos, ¿se está ante un antígeno?

Este concepto a menudo da lugar a confusión, y la respuesta es que sí. Todo alérgeno es por definición al mismo tiempo un antígeno. Un antígeno es cualquier tipo de sustancia ajena al organismo que activa en este una respuesta inmunológica específica.

¿Cuándo se produce la respuesta alérgica?

Para que un alérgeno/antígeno produzca una respuesta alérgica (en general se va a hacer referencia a las respuestas de tipo Th2 o IgE mediadas) tiene que existir al menos un contacto previo. En algunas ocasiones, el contacto tiene que ser repetido o incluso durante años. En otras ocasiones, es suficiente con un único contacto que dé lugar a la llamada “sensibilización”, a través de la producción de anticuerpos del tipo IgE.

La exposición al alérgeno como tal no es suficiente en muchas de las ocasiones. Se precisa una serie de factores que ejerzan como adyuvantes (adyuvantes exógenos, colonización bacteriana de la piel, alteraciones de la barrera cutánea, alérgenos con actividad proteolítica entre otros). Que un paciente esté sensibilizado frente a un alérgeno significa que su sistema inmune identifica determinada sustancia como una potencial amenaza. Esto continuará siendo así en cada ocasión en la que se exponga a dicha sustancia.

Es importante destacar que el hecho de estar sensibilizado no siempre se va a traducir en el desarrollo de una serie de signos y síntomas. En algunas ocasiones, el paciente queda sensibilizado sin manifestaciones clínicas de ningún tipo. En este caso, se hablará de sensibilización subclínica o sin relevancia de clínica actual. Sin embargo, siempre hay que tener en cuenta el riesgo potencial de que una sensibilización subclínica se convierta en una alergia y hay que hacer al paciente partícipe de este riesgo.

Hasta el momento actual, no queda claro qué es lo que hace que una misma proteína se comporte de forma inocua en unas personas mientras que en otras hacen que desarrolle una respuesta alérgica.

Vías de sensibilización de los alérgenos

Una de las vías más conocidas de sensibilización es mediante la inhalación del alérgeno aeroambiental a través del tracto respiratorio (tanto superior como inferior). La sensibilización por contacto con el alérgeno a través de la alteración de la barrera cutánea (no siempre tiene que ser en presencia de dermatitis atópica) o a mediante su ingesta y absorción través de la vía digestiva han sido también estudiadas. De hecho, cada vez se pone mayor énfasis en el estudio y la comprensión del origen y evolución de la alergia.

Recientemente, han sido publicados nuevos estudios donde se postula que diversas citocinas derivadas del epitelio podrían tener un papel relevante en el desarrollo de alergia alimentaria o alergia respiratoria. Se basa en pacientes que inicialmente padecen únicamente dermatitis atópica. También, se han descrito otras vías como a través de la lactancia materna (si bien es cierto que en general, en la mayoría de investigaciones se habla de su efecto protector frente al desarrollo de alergias).

Es importante destacar que recientemente se han publicado estudios sobre cómo en el líquido amniótico se pueden encontrar alérgenos mayores. Esto justificaría que algunos lactantes estuvieran sensibilizados a determinados alimentos, sin haber tenido un contacto o ingesta previa. Una última vía de sensibilización sería a través de picaduras de insectos y la inoculación de veneno. Es importante recordar que no sólo influye el contacto, sino también la presencia de cofactores como la contaminación, infecciones por virus o bacterias, alteraciones en la microbiota, etc.

Extracción y purificación de los alérgenos

El desarrollo y uso de técnicas y métodos de calidad para la extracción y purificación del alérgeno son, sin duda, fundamentales tanto para el diagnóstico como para poder realizar tratamientos con inmunoterapia de forma segura y eficaz. En general, los métodos más frecuentemente utilizados serían los cromatográficos. Uno de los problemas que hay en la actualidad es la ausencia de un método de extracción común que sirva para la purificación de cualquier alérgeno.

Las distintas técnicas cromatográficas incluyen: cromatografía de intercambio de iones, cromatografía de exclusión por tamaño (gel), interacción hidrofóbica y fase de cromatografía de fase inversa. Por último, una fase de afinidad cromatográfica. Posteriormente, para la comprobación de la pureza tras el proceso de cromatografía, se debe realizar un estudio mediante electroforesis en gel de poliacrilamida de dodecil sulfato de sodio (SDS-PAGE) tal como describe el grupo de Laemmli en 1970.

Si se dispone de la tecnología, también mediante espectrometría de masas. Un análisis de inmunodetección enfrentando el extracto purificado junto con el suero del paciente alérgico permite confirmar el potencial alergénico del extracto.

Como se destacó previamente, la fuente alérgica principal en el medio son las proteínas o glicoproteínas de origen animal y vegetal, pero no son los únicos causantes. Se podrían establecer dos grandes grupos alérgenos que serían:

Interior: cucarachas, animales de compañía (habitualmente gato o perro, con una tendencia al incremento de roedores) y ácaros del polvo.
Exterior: se les denomina comúnmente pólenes o aeroalérgenos. Pueden provenir tanto de árboles, como de plantas o malezas. Los alérgenos alimentarios tienen la peculiaridad de que en ocasiones se ve modificada su alergenicidad tras ser cocinados (cocción, fritura). En general, suelen ser mejor tolerados, aunque existen excepciones como sería el caso del cacahuete que aumenta su alergenicidad. Una vez tostado, incrementa su capacidad de unirse a la IgE y lo hace más resistente a los procesos de digestión gástrica.

Los alérgenos alimentarios también son modificados por enzimas proteolíticas de los jugos gástricos, contacto con un pH ácido, etc. En el caso del látex, que se trata de un alérgeno vegetal, el mecanismo de acción habitualmente es por contacto. Esto lo diferencia del resto de alérgenos vegetales. Sin embargo, en algunos casos de alergia grave, el simple hecho de inhalar una pequeña cantidad de partículas de látex puede dar lugar a una reacción anafiláctica como se verá más adelante.

Otros agentes causales serían el grupo de alérgenos ocupacionales, fármacos o medicamentos (en general haptenos), así como insectos.

Proteasas

Las proteasas tienen una actividad catalítica y fueron los primeros alérgenos identificados. Hasta ahora, se considera que su actividad proteolítica puede ser fundamental a la hora de producir una respuesta alérgica. Es importante el papel proteolítico, pero no es imprescindible para la producción de una respuesta alérgica. Entre las más destacables estaría las cisteínproteasas del ácaro del polvo y el Derp1, ya que fue el primero en ser clonado.

Otras son las serín-proteasas y también relevantes serían de Dermatophagoides Pteronyssinus (ácaro del polvo): Der p 3, Der p 6, Der p 9 y del perro: Can f 5 (relacionado con perros machos, forma parte de hormonas prostáticas).

Alfa-amilasas

Las alfa-amilasas son enzimas que catalizan la hidrólisis del almidón y dextrinas relacionadas. El alérgeno dominante del enzima alfa amilasa es una glicoproteína de unos 50 kDa de peso molecular y su denominación es Asp o 2. Contiene principalmente epítopos para células B y se desnaturaliza, una vez sometido a altas temperaturas.

Dentro de este grupo de proteínas se destacaría el grupo 4 de los ácaros, ya que hasta en un 25% de los sueros en niños y un 46% de los adultos alérgicos a los ácaros están sensibilizados frente a la amilasa. Es también muy típico encontrar sensibilización a la alfa-amilasa en casos de alergia ocupacional (tanto asma como dermatitis) en panaderos. En el caso de las cucarachas se refiere a Bla g 11, recientemente descubierto.

Glutation s-transferasas

La función de esta enzima es la metabolización de compuestos tóxicos. Ha sido estudiada tanto en ácaros (grupo 8) como en la cucaracha (Bla g 5).

Quitinasas

Son enzimas que degradan la quitina. Las quitinasas juegan un papel relevante como alérgenos de origen vegetal: aguacate, castaña, plátano, látex. Las quitinasas juegan un papel hasta en un 72% de los síndromes de alergia a látex-fruta y hasta en un 67% de los casos de alergia a aguacate. Existen cinco grupos de quitinasas:

Grupo 1: kiwi, papaya, castaña, tomate, banana, aguacate, judías verdes, trigo.
Grupo 2: tomate, trigo, arroz.
Grupo 3: granos de café arábico, frambuesa, pomelo.
Grupo 4: uva, maíz.
Grupo 5: gusanos de seda.

En este sentido, se puede ver que no sólo pertenecen al reino vegetal, sino que también puede aparecer en insectos.

Inhibidores enzimáticos

Determinados alérgenos tienen una estructura similar a la de inhibidores enzimáticos. Como ejemplos se tiene a Fel d3 (una cistatina del gato) o en el caso del trigo, a Tri a 29.02 (alfa-amilasa) o Tri a 39 (serín proteasa).

Proteínas que unen ligandos y/o iones

Algunos alérgenos tienen capacidad de unir ligandos o iones. Entre ellos se encuentran las lipocalinas, alérgenos con dominios de unión de quitina, alérgenos que unen calcio o alérgenos que unen cinc.

Lipocalinas: se tratan de proteínas de transporte, secretadas por epitelio, glándulas salivales u orina de mamíferos. Ya que el gato y el perro son los animales más frecuentes de compañía, las lipocalinas de los mismos están bien definidas y estudiadas. En el caso del perro son: Can f 1, Can f 2, Can f 4, Can f 6 y en el del gato: Fel d 4 y Fel d 7.
Alérgenos con dominios de unión de quitina: se trata de proteínas con capacidad de unión a la quitina (polímero de N-acetilglucosamina). Uno de los más relevantes es el Der p 23 (alérgeno mayor), que forma parte del intestino de D. Pteronyssinus y es reconocido por hasta el 74% de los pacientes alérgicos a ácaros. Su gran capacidad alergénica se debe a su aerovagancia a través de la asociación a partículas fecales de los ácaros. Puede ser relevante tanto para mejorar el diagnostico como el tratamiento con inmunoterapia.
Alérgenos que unen calcio: este tipo de alérgenos tiene dominios estructurales específicos de unión de calcio llamados mano EF. Pueden ser tanto de origen animal como vegetal. En general, hay consenso acerca de que establecen estabilidad a la molécula, pero no siempre está clara su función como en el caso de los ácaros (grupo 1). Las proteínas con dos grupos de unión a calcio se denominan polcalcinas como sería Phl p 7 de las gramíneas. Se caracterizan por tener un grado de identidad medio del 75% con una incidencia en la población que suele rondar entre el 10 y el 30%. Son también conocidas por ser un panalérgeno con una alta tasa de reactividad cruzada dentro del reino vegetal.
Alérgenos que unen cinc: son poco comunes. Se destaca el Bla g 2 de la cucaracha. Se trata de un aspartato proteasa, pero que carece de una actividad proteolítica significativa a diferencia de otras proteasas, tal y como se ha observado en los ensayos clínicos realizados.

Estructurales

Se denomina proteínas estructurales a aquellas que están involucradas en los procesos de formación del citoesqueleto, así como de contracción muscular de ácaros, cucarachas, moluscos, crustáceos o insectos. Algunos ejemplos son la tropomiosina de la gamba (r pen a 1) o la troponina de la cucaracha (Bla g 6), entre otros. Las tropomiosinas de los artrópodos tienen una elevada similitud estructural lo que hace que la reactivad cruzada sea elevada.

De reserva

En general se trata de albúminas séricas. Pueden ser tanto de mamíferos como sucede en el caso del gato (Fel d 2) o el perro (Can f 3), así como puede ser procedente de aves como la ovoalbúmina (Gal d 2) o conalbúmina (Gal d 3).

Defensa

Son producidas por las plantas y las hace más resistentes ante diferentes procesos. La más conocida e importante es la de la familia PR (tiene 14 grupos y el más importante sería PR-10). Se caracterizan por su pequeño tamaño, elevada solubilidad, estabilidad a bajo PH y resistencia a la digestión. Algunos ejemplos son las taumatinas o los alérgenos homólogos a las ribonucleasas como Mal d1 en la manzana o Bet V1 en el abedul, cuya reactividad cruzada es bien conocida.

Las proteínas transportadoras de lípidos, (nsLTP) están formadas por un amplio grupo de alérgenos vegetales. Además de su papel como proteínas de defensa, tienen un papel antifúngico. Se trata de un panalérgeno. Pru p 3, la LTP del melocotón es una de las más conocidas y relevantes. Esta tiene una elevada reactividad cruzada (concepto que se aclarará a continuación) con otras frutas de la familia de las rosáceas principalmente prunoideas (albaricoque, paraguaya, fresquilla, etc). Aunque también con las pomoideas (como manzana). En algunas ocasiones la enfermedad avanza y presenta síntomas con otros alimentos que contienen LRP como verduras legumbres, o frutos secos.

También está descrita la reactividad cruzada entre pólenes y alimentos, como es el caso de Pla a 3 (LTP del platanero). Su sensibilización condiciona que el paciente tenga altas probabilidades de presentar síntomas de alergia (tanto localizados como sistémicos) con la ingesta de determinados vegetales.

Enzimas

Algunos alérgenos actúan como enzimas. Como ejemplos de esto se destacan las pectato liasas (Jun a 1), β-1,3 glucanasas (Ole e 9), pectinmetilesterasas (Ole e 11), poligalacturonidasas (Phl p 13), cisteín-proteasas (grupo 1 gramíneas), isoflavona reductasas (Bet v 6), flavoenzimas y ribonucleasas.

Profilinas

Se trata de panalérgenos que están presentes en todo el reino animal y vegetal. Están presentes en pólenes, frutas, frutos secos, especias y látex, al igual que el resto de panalérgenos.

Panalérgenos y reactividades cruzadas

Se habla de reactividad cruzada cuando la reacción alérgica se produce contra una proteína distinta a la que originó la sensibilización, pero que es homóloga. Un grado de identidad en la secuencia de aminoácidos, no superior al 25%, puede hacer que dos proteínas se plieguen de modo equivalente y compartan la misma estructura terciaria. Por lo tanto, la reactividad cruzada entre diferentes alérgenos se basa en la homología de secuencia y estructura entre los mismos. Es importante recordar que en ocasiones sucede entre géneros y familias taxonómicas distantes.

El conocimiento de las reactividades cruzadas es de gran importancia para el diagnóstico y manejo etiológico de las enfermedades alérgicas. Los llamados pan-alérgenos son proteínas sumamente conservadas entre especies diferentes. Por ejemplo, la tropomiosina, que sería responsable de la reactividad cruzada entre ácaros y crustáceos.

Previamente se han ido describiendo los distintos panalérgenos de los vegetales o pólenes como son las profilinas, polcalcinas (sólo en pólenes), proteínas de transferencia lipídica/LTP/PR-14 (alimentos vegetales y pólenes) y proteínas de defensa PR-10/Bet V1 (síndrome de alergia oral (SAO) con vegetales en pacientes alérgicos al abedul, muy común en Europa del norte.

En la actualidad se disponen pruebas cutáneas para el diagnóstico con extractos de LTP, profilina y polcalcina. No obstante, la calidad de los mismos (concentraciones o pureza) en muchas de las ocasiones es subóptima y puede aumentar el número de falsos negativos. Las reactividades cruzadas pueden ser tanto polen-alimento como entre distintos pólenes.

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