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El desarrollo tecnológico de las últimas dos décadas aplicado a la investigación científica preclínica y clínica ha permitido expandir significativamente los conocimientos acerca de la biología de las células neoplásicas. La caracterización de las alteraciones genéticas y epigenéticas que sustentan la carcinogénesis en el humano, la subclasificación molecular de los tumores, la comprensión de las interacciones que establecen las células neoplásicas con otras poblaciones celulares en el microambiente tumoral, así como la descripción de las bases moleculares que permiten explicar la influencia de factores como ejercicio, la dieta y la composición de la microbiota en la progresión tumoral, han contribuido a sustentar la relevancia del tratamiento de precisión en cáncer.
Bajo el término cáncer se agrupan más de 100 enfermedades que tienen en común la proliferación descontrolada de células. Mismas que se multiplican de manera autónoma y adquieren la capacidad de invadir otros tejidos. La carcinogénesis es causada por alteraciones genéticas y epigenéticas que alteran la integridad del genoma. Estas le permiten a la célula transformada violentar mecanismos como la senescencia celular, la apoptosis, el control de la proliferación, la estabilidad de la matriz extracelular, la dependencia de señales tróficas específicas del tejido y la vigilancia mediada por los mecanismos efectores del sistema inmune.
Según el informe más reciente del Observatorio Global del Cáncer, más de 18 millones de nuevos casos de cáncer han sido diagnosticados el último año; mientras que la mortalidad anual se acerca a 10 millones de personas. El cáncer de pulmón lidera las listas de incidencia y mortalidad globales. La segunda posición en incidencia y mortalidad la ocupan el cáncer de mama y el cáncer colorrectal, respectivamente.
Alteraciones genéticas
El cáncer comprende un grupo de enfermedades caracterizadas por proliferación autónoma de células neoplásicas que tienen varias alteraciones, incluyendo mutaciones e inestabilidad genética. Las funciones celulares son controladas por proteínas codificadas por ADN. Este, está organizado en genes y los estudios moleculares han mostrado que el cáncer es el paradigma de una enfermedad genética adquirida.
El proceso de producción de las proteínas involucra una serie de eventos, cada uno de estos con sus respectivas enzimas. Mismas que, también son codificadas por ADN y reguladas por otras proteínas. La mayoría de estos eventos puede verse afectada y eventualmente desencadenar una alteración en la cantidad o estructura proteica; a su vez puede afectar la función celular.
Sin embargo, mientras que la función celular puede ser alterada por disturbios de un gen, la transformación maligna requiere que ocurran dos o más anormalidades en la misma célula. Si bien existen mecanismos responsables del mantenimiento y la reparación del ADN, su estructura básica y el orden de sus bases de nucleótidos puede mutar. Estas mutaciones pueden heredarse u ocurrir de manera esporádica y pueden presentarse en todas las células o solo en las células tumorales. En los nucleótidos, estas mutaciones pueden ser sustituciones, adiciones o deleciones.
Protooncogenes
Los protooncogenes son un grupo de genes celulares con una actividad potencial de inducir transformaciones malignas en las células. Se ha sugerido que estos genes están íntimamente ligados a los procesos de proliferación y división celular. La activación anormal de los protooncogenes desempeña un papel crucial en las neoplasias animales y humanas. El mecanismo más frecuente de su activación anormal es el reordenamiento genómico secundario a anormalidades cromosómicas.
Estos genes son conocidos como protooncogenes y sirven como un regulador de crecimiento positivo. Una variedad de protooncogenes está involucrada en los procesos críticos de crecimiento celular y un cambio o mutación en la secuencia de ADN; o en la cantidad de proteína que produce interferencia con la actividad normal de toda la regulación celular.
La transformación neoplásica o crecimiento incontrolado de células puede finalmente resultar en la formación de un tumor canceroso. La identificación de estos protooncogenes mutados, también conocidos como oncogenes, representa un área de mayor progreso en la investigación del cáncer en la última década.
La investigación de estos oncogenes retrovirales en humanos permitió el descubrimiento de la contraparte celular de oncogenes retrovirales, los protooncogenes. Los oncogenes se identifican con abreviaturas de tres letras, tales como myc y ras. Si el oncogén se localiza en el retrovirus se otorga el prefijo v-. Así mismo, si el oncogén se encuentra en la célula o cromosoma se da el prefijo c-. Los prefijos, sufijos y sobrescritos permiten mayor especificidad a cada oncogén.
Genes reparadores de tumores
Contando con los protooncogenes, no son los únicos genes que explican el desarrollo tumoral. La descripción por parte de Knudson, de un modelo de 2 hits en el desarrollo de la retinoblastoma asociada a la mutación del gen RB1, llevó indirectamente al descubrimiento de los genes supresores de tumores que controlan la proliferación, reparación celular y apoptosis (muerte celular).
Knudson describió que en individuos afectados por retinoblastomas se produce una primera mutación en la línea germinal que inactiva uno de los alelos del gen RB1, dejando el otro alelo funcional, en un estado de heterocigosis, lo que disminuye a 50 % la cantidad de proteína funcional. Para que se genere un tumor, debe ocurrir una segunda mutación somática en el alelo normal de RB1; mismo que lleva a la pérdida de la expresión de la proteína. Por lo tanto, para que se desarrolle la enfermedad, ambos alelos deben estar mutados, por lo que la mutación es de tipo recesiva.
En este caso, las mutaciones de los genes supresores de tumores se traducen en una pérdida de su función y de las proteínas que codifican. En consecuencia, una falla en los mecanismos de control y reparación internos de la célula; permitiendo su proliferación y crecimiento descontrolados, además de la acumulación de nuevas mutaciones. El mecanismo por el cual se pierde la copia normal del gen se ha denominado pérdida de heterocigosis o Loss Of Heterozygocity (LOH). Este es la principal forma de silenciamiento de genes supresores de tumor.
Las mutaciones que explican la LOH son variadas y generalmente afectan grandes segmentos cromosómicos. Por ello se pueden pesquisar mediante técnicas moleculares que detectan la pérdida de marcadores cromosómicos aledaños al gen de interés, en particular de secuencias denominadas microsatélites.
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