La genética lleva siendo una ciencia en expansión desde hace años. Su repercusión en enfermedades como la diabetes se manifiesta de dos formas: por un lado se encuentran las mutaciones genéticas que condicionan al sujeto desde diversos síndromes, y por otro lado, genera una mayor susceptibilidad para el desarrollo de dicha patología, aunque no la generen por sí mismas. Por esto es que el conocimiento del genoma de cada individuo permite buscar nuevas dianas terapéuticas, así como identificar patrones de respuesta a los fármacos.
Propensión a la diabetes
Tipo 1
La diabetes tipo 1 se desarrolla por la destrucción autoinmune de las células beta pancreáticas. Aparece en todas las edades, aunque es más frecuente que se presente antes de los 20 años de vida. Es consecuencia tanto de la predisposición genética como de factores ambientales y epigenéticos. El estudio del componente genético de la diabetes tipo 1 puede dividirse en tres fases.
- Antes de la llegada de los GWAS (Genome-Wide Association) en 2007, los estudios se centraban en los HLA (Human leukocyte antigen) llegándose a identificar hasta 6 loci relacionados.
- Luego, la introducción de los estudios GWAS permitió valorar muchos más genes, lo que, a su vez, ha permitido llegar a identificar incluso hasta 60 loci relacionados con la susceptibilidad.
- También se han identificado variables genéticas con asociaciones al desarrollo de complicaciones de la diabetes, tanto tipo 1 como tipo 2, que ayudan a explicar el diferente comportamiento metabólico que tienen los pacientes a pesar de presentar un mismo control glucémico.
Actualmente, los estudios se encuentran en una fase posterior donde se intenta caracterizar mejor estos loci para entender cómo contribuyen de facto al desarrollo de la enfermedad o de las complicaciones.
En primer lugar, los HLAs se localizan en el cromosoma 6 y constituyen la región más polimórfica conocida hasta la fecha del genoma humano. Existe un HLA de clase I (A, B y C) que se expresa por todas las células del cuerpo y está compuesto por una sola cadena y el HLA de clase II (DP, DQ y DR) compuesto por dos cadenas y expresado en células de función inmune. El HLA contribuye en la presentación de antígenos y en la correcta respuesta inmune de nuestro organismo. La susceptibilidad genética se basa en alteraciones concretas de las cadenas alfa y beta de las regiones DR y DQ, especialmente de las cadenas beta. Parece que dichas alteraciones condicionan la respuesta autoinmune contra las células beta aunque no se conoce el proceso específico. Los otros 5 loci identificados fueron el gen de la insulina (INS), el CTLA4, el gen IL2RA, el PTPN22 y el IFIHI.
Tipo 2
En el caso de la diabetes tipo 2 se sabe que existe una importante agregación familiar. Tener un progenitor diabético supone aproximadamente un 40% el riesgo de desarrollar diabetes cuando el riesgo general es de 7%. Cuando ambos padres son diabéticos el riesgo sube hasta casi el 70%. Tener un hermano diabético multiplica por tres el riesgo. No obstante, la mayor asociación se
observa en mellizos (concordancia 0,1-0,43) y gemelos (0,2-0,91). En cualquier caso, la concordancia nunca es del 100% ya que los factores ambientales así como el estilo de vida tienen también un papel importante en el desarrollo de la enfermedad.
Puesto que la herencia de la diabetes tipo 2 es poligénica resulta muy difícil encontrar el efecto de genes concretos. Algunos de los relacionados son:
- Genes MODY: variantes del gen HNF4A (MODY 1) se ha asociado con diabetes tipo 2 en algunas comunidades. Variantes de GCK (MODY 3) se ha relacionado con elevación de glucosa postprandial y DM2, aunque su efecto sobre la glucemia está en una media de 36 mg/dl.
- CAPN10: codifica la cysteina proteasa intracelular Calpain10 y se ha asociado con predisposición a DM2, aunque no se ha conseguido relacionar con ningún fenotipo metabólico.
- PPARG: este SNP (single nucleotid polymorphism) supone el cambio de una prolina a alanina y se ha asociado con un RR de entre 1,7 y 2 de desarrollar diabetes tipo 2, según los estudios. Parece que esta asociación se ve influida por el IMC, ya que el cambio a alanina se ha asociado con protección para la diabetes cuando es menor de 35 kg/m2.
- KCNJ11: gen que codifica para el canal de potasio de las células β, este trabaja junto con el receptor de sulfonilurea codificado por el gen ABCC8, ambos relacionados con la diabetes neonatal permanente. SNP en este gen se han relacionado con DM2 también.
- TCF7L2: el mecanismo no se conoce en su totalidad, pero el gen codifica proteínas que están relacionadas con la proliferación y diferenciación de células neuroendocrinas responsables del efecto incretina.
Farmacogenética
Un aspecto interesante del estudio genético de la diabetes es identificar si existen modificaciones genéticas que puedan derivar en mayor o menor respuesta farmacológica. En este sentido se dispone de algunas publicaciones tanto para diabetes monogénicas como para la diabetes tipo 2.
Con respecto a las monogénicas, los estudios se centran en las mutaciones de los canales de potasio sensibles a ATP que se encargan de despolarizar la célula beta en presencial de glucosa para liberar insulina. Estos canales responden a sulfonilureas a través del receptor SUR1 de forma que, aunque estén mutados en otros lugares y sean refractarios al ATP, pueden responder a estos fármacos. Así, dos estudios han confirmado que mutaciones en ABCC8 y en Kir6.2 mantienen la respuesta a través de SUR1. Lo mismo sucede en la diabetes tipo MODY. En la MODY 3 existen estudios que comparan la respuesta a sulfonilureas y metformina en pacientes con HNF1A mutado comparado con pacientes con DM2 donde la respuesta a sulfonilureas es mucho mayor en los pacientes con MODY. Por tanto, estas modificaciones genéticas condicionan diferentes niveles de respuesta a los fármacos.
Con respecto a la diabetes tipo 2, uno de los primeros genes estudiados es la variante P12A del PPARG que es el receptor nuclear al que se dirigen la tiazolidinedionas (TZD) y que mostró en los ensayos un importante número de no respondedores. En este sentido, se estudiaron diversos polimorfismos de este gen encontrando que algunos mostraban mejor respuesta y otros menos, lo que hizo difícil llegar a conclusiones que modificaran la terapia farmacológica.
El tratamiento de la diabetes
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