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El objetivo principal del tratamiento de oxigenación hiperbárico (TOHB) es generar hiperoxia; con ella numerosos mecanismos fisiológicos terapéuticos bioquímicos a través del aporte de un aumento transitorio de especies reactivas de oxígeno. Sin embargo, existe un nuevo concepto de tratamiento de oxigenación hiperbárico efectivo. Además de generar hiperoxia, sería óptimo que pueda producir un estado de “hipoxia relativa. Esto es, una disminución de oxígeno en plasma entre el estado de hiperoxia de la sesión de TOHB hasta cuando se retorna al estado de normoxia. Mismo que sería una disminución de oxígeno por pulsos o cambios de niveles de oxígeno entre sesiones de TOHB. Este efecto de hipoxia relativa denominado “efecto delta” está descrito con oxígeno normobárico y se denomina la paradoja del oxígeno normobárico o NOP (Normobaric Oxygen Paradox).
La normoxia después de la hiperoxia (pulsos de oxígeno) está asociada con un aumento del nivel de actividad de las proteínas reguladas por HIF-1. En condiciones de normoxia, el factor inducible por hipoxia HIF α es modificado estructuralmente. Esto a partir de una hidroxilación por parte de una enzima llamada hidroxiprolinasa.
Esta modificación produce una especie de marcación molecular al HIF en condiciones de normoxia. Misma que a partir de una ubiquitinación proteica por el factor de Von Hippel Lindau (VHLp); el HIF es llevado al proteosoma donde va a ser degradado. En el caso de la limitada disponibilidad o ausencia de especies reactivas de oxígeno, el HIF alfa no se ligará con la proteína VHLp; no se producirá el marcaje molecular con ubiquitinas y así una disminución de la degradación. Así puede lograr la dimerización con HIF 1β.
Factor inducible por hipoxia
Si se aumentan en hiperoxia los niveles de especies reactivas de oxígeno (EROs), en la célula aumentan en respuesta los niveles de agentes protectores. Mismos de estas especies reactivas de oxígeno, aumentando la actividad de la enzima glutatión sintetasa (gamma glutamil cisteína sintetasa). Así se forma un stock aumentado del glutatión reducido (GSH) y glutatión oxidado (GSSG). HIF alfa es continuamente producido, pero continuamente inactivado por unión a proteína VHLp. Por lo tanto, cuando la hiperoxigenación cesa, un exceso en este complejo GSH/GSSG aumenta el barrido de EROs. Se produce una caída en las especies reactivas de oxígeno, sostenida más allá del período de exposición. Así, gatillando a su interrupción el mecanismo de producción de eritropoyetina.
Hipoxia relativa: NOP
Es así como la hipoxia relativa funciona de la misma manera que la hipoxia absoluta. La inactivación por falta de oxígeno de parte de la hidroxiprolinasa es reemplazado por mayor aporte de HIF alfa y disminución de las especies reactivas. Estas son generadas consumidas por la dupla glutatión reducido/oxidado y así HIF alfa no es degradado y se forma el heterodímero con HIFβ. Todo ello para activar finalmente la producción de la eritropoyetina aún en estado de normoxia, luego de haber tenido un pico de hiperoxia. La estabilización y activación de HIF activa aproximadamente 100 genes, elementos sensibles a la hipoxia o hipoxia relativa en este caso.
En el año 2012 se presente el trabajo de Cimino y cols. acerca de un cultivo de células endoteliales umbilicales humanas. Estas células fueron expuestas a 32 % O2 (simulando la concentración tisular alcanzada durante hiperoxia normobárica de respirar 100 % oxígeno (hiperoxia) y a condiciones de 21 % oxígeno (normoxia). Una línea celular se mantuvo en condiciones de normoxia, otras de hiperoxia y otras se cambió las condiciones de hiperoxia a normoxia. Se midieron los niveles de HIF alfa por densitometría a las cuatro horas y las seis horas de haber realizado la sesión de hiperoxia y vuelto a la condición de normoxia.
Se observa un aumento en la respuesta de HIF 1α luego de la condición de hipoxia relativa; incluso aumentando hasta 6 horas de interrumpido el aporte de oxígeno. También de las metaloproteínas relacionadas con la respuesta dentro de los genes sensibles a la hipoxia. Aumento de HIF 1α y MMP2, MMP9 con una sesión de hiperoxia normobárica en células endoteliales venosas umbilicales.
¿Por qué se produce en la hiperoxia normobárica y no en la hiperoxia hiperbárica?
La presión de oxígeno tisular renal que es lo que gatillaría en principio en las células renales peritubulares la liberación de la EPO. Esto depende de un balance entre el aporte de oxígeno y el consumo del mismo. Esto es determinado en un riñón normal por el flujo y la tasa de filtración glomerular. La oxigenación hiperbárica reduce el flujo de sangre de los tejidos hasta un 20-30 % incluyendo el flujo renal. Sin embargo, a pesar de la vasoconstricción hiperóxica, la presión de oxígeno periférica es mantenida a altos niveles. Esto acerca de 3 veces el nivel alcanzado durante la oxigenación normobárica.
Así pues, en los cambios que conducen a la unión y la destrucción de HIF1 alfa es regulado por un mecanismo redox con glutationa jugando un rol central. La forma oxidada de la glutationa GSSG, el cual es conocido que juega un rol en la neutralización de las especies reactivas de oxígeno (OFR en la diapo); interacciona al menos con dos posibles sitios en HIF 1 alfa permitiendo su inactivación.
Cuando los niveles de oxígeno en la célula disminuyen, una alta proporción de GSSG (oxidado) es reducido a GSH aumentando la relación GSH a GSSG; y esto directamente o indirectamente inhibe la unión de la proteína VHLp, induciendo la producción de EPO y muchas otras proteínas como factor de crecimiento endotelial vascular, óxido nítrico sintetasa 2 inhibidor de activador de plasminógeno y proteínas involucradas en el metabolismo glucolítico. La hiperoxigenación conduce a un aumento de especies reactivas de oxígeno y así a un aumento de la formación de GSSG (el cual suprimirá la expresión del gen EPO por inactivación del HIF 1).
Hiperoxia intermitente: eritropoyetina e hipoxia cerebral
Esta es la principal vía por la cual EPO induce la neuroprotección cuando EPO interactúa con EPOR o EpoRβ expresado en SNC en respuesta a la hipoxia por diferentes tipos de estrés como isquemia cerebral, eventos o inflamación inducida en enfermedad de Alzheimer, por ejemplo. Los caminos de señalización incluyen la activación de diferentes proteínas como activador de la transcripción 5 (STAT-5), de la quinasa de fosfoinositol 3 (Pl3K), la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) y la proteína quinasa (PKC).
Estas fosforilaciones conllevan a la liberación de proteínas antiapoptóticas como proteína del linfoma 2 B (Bcl2) y de la célula del linfoma extra grande (BclsL) y la activación de p53. También activa como producto final el citocromo C con aumento de ATP y regulación de la función mitocondrial como efecto final de la EPO. Incluso un reporte de Sun de 2019 ya propone el rol de EPO en el tratamiento de Alzheimer, EPO reduce la carga A beta de la placa amiloide, la inflamación, el estrés oxidativo y la pérdida neuronal. Todos estos efectos terapéuticos logrados en común con los ensayos en animales de oxigenación hiperbárica y Alzheimer.
Quizás el efecto sea también mediado por inducción de EPO endógena en forma fisiológica con oxigenación hiperbárica. Es por ello por lo que se logra un efecto terapéutico óptimo a presiones muy bajas de tratamiento.
Recientemente, Harch y Fogarty han reportado evidencia científica de mejora con TOHB a presiones de 1,15 con evidencia a través de tomografía de emisión de positrones (PET) en la cual se observa una mejor significativa después de once sesiones con mejora en los síntomas y signos del Alzheimer en una paciente con 5 años de evolución.
Respiración controlada en el deporte
En la actualidad se desarrollan diferentes prácticas deportivas que exigen de ciertas aptitudes físicas importantes para aquellos que deseen incursionar en el campo. Por esta razón, el entrenamiento se ha convertido en una de las bases más relevantes de ello, como pilar fundamental del crecimiento físico. Una de las características que resultan más cruciales es la respiración; basándose en el uso de diferentes herramientas, el profesional de este campo puede mejorar fácil y rápidamente esta función corporal.
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