La fibrinólisis es un proceso muy importante en el sistema hemostático humano. Funciona como mecanismo de defensa final en la eliminación del trombo, una vez se ha reparado el vaso sanguíneo. A continuación se profundizará en el trabajo de coagulación que es llevado a cabo en el cuerpo, más específicamente en la actividad general que ocurre en la sangre.
Sistema fibrinolítico
El sistema fibrinolítico constituye el sistema fisiológico implicado en el mantenimiento de la integridad del sistema circulatorio mediante la eliminación de la red de fibrina. Es un sistema similar al sistema de la coagulación, constituido por una enzima central encargada de degradar la fibrina, denominada plasmina, y una serie de activadores e inhibidores que permiten controlar el proceso. Asimismo, la fibrinólisis se ha implicado en otros procesos generales del organismo como reparación, remodelación tisular, migración celular, angiogénesis, ovulación e implantación del embrión, así como el crecimiento tumoral.
La fibrinólisis, a nivel intravascular, tiene como finalidad la restauración del vaso mediante la eliminación proteolítica de la red de fibrina. Asimismo, la activación de la fibrinólisis a nivel extravascular se basa en la existencia de receptores celulares para los componentes de la fibrinólisis. Existe una importante relación entre los compartimentos intra y extravascular.
Las enzimas del sistema de la fibrinólisis son proteasas del tipo serina. Es decir, su locus activo está compuesto por los aminoácidos serina, ácido aspártico e histidina, dando lugar a la llamada región catalítica. Este locus activo se localiza en la región carboxiterminal de las moléculas, mientras que las regiones aminoterminales contienen uno o más dominios estructurales y funcionales, como los dominios finger (por analogía con los finger de la fibronectina), el dominio factor de crecimiento epidérmico(EFG) y los dominios kringle. Los inhibidores del sistema de la fibrinólisis son miembros de la superfamilia de las serpinas (inhibidores de las serinproteasas).
En este caso, en el extremo carboxiterminal poseen un péptido reactivo específico (arginina-X o lisina-X) que está unido a su enzima. Ello da lugar a una estructura inactiva con una función de inhibición enzimática.
Principales compontentes
El plasminógeno es una glucoproteína de síntesis hepática. Contiene zonas de unión a lisina (LBS) que se localizan en los dominios tipo kringle 1 y 4. Por medio de estas LBS, se realiza la unión a fibrina, a receptores de la superficie celular y a otras proteínas, incluyendo la α2-antiplasmina. La acción proteolítica de los activadores del plasminógeno se localiza a nivel de la unión Arg 560-Val 561, dando lugar a una enzima de doble cadena, la plasmina, que es la única proteasa capaz de fragmentar la fibrina.
El plasminógeno nativo, glu-plasminógeno, con ácido glutámico en su parte terminal, es atacado por la plasmina y se convierte en lys-plasminógeno, con lisina en la parte terminal. Este se activa mucho más rápido que el glu-plasminógeno, se une más rápidamente a fibrina y tiene una avidez dos o tres veces mayor por los receptores celulares. El lys-plasminógeno normalmente no circula en el plasma.
La plasmina es una serín-proteasa que va a atacar a la fibrina y a proteínas plasmáticas como el fibrinógeno, factores V y VIII, factor von Willebrand y glicoproteínas de membrana plaquetaria. La plasmina es más eficiente y específica en el interior del trombo o en la superficie celular, donde está protegida de la inactivación por los inhibidores de la fibrinólisis (α2-antiplasmina y α2-macroglobulina).
Activación de la fibrinólisis
El activador tisular del plasminógeno (t-PA) se produce y libera por las células endoteliales y es el principal activador del plasminógeno a nivel intravascular. Su liberación se estimula por trombina, serotonina, citosinas y epinefrina. El t-PA posee una baja constante de catalización para transformar el plasminógeno en plasmina, en plasma. En presencia de fibrina la catalización aumenta de 200 a 400 veces y, por tanto, aumenta dramáticamente la formación de plasmina. Este hecho constituye la base de su uso como agente antitrombótico. Aunque es activo en fase fluida en forma de cadena única, la presencia de plasmina lo transforma en una molécula de cadena doble con actividad 5-10 veces superior. Su eficiencia enzimática a nivel de las células endoteliales es diez veces mayor que en solución.
El activador del plasminógeno de tipo urocinasa (u-PA) es una glucoproteína producida y liberada por diferentes tipos celulares: células endoteliales, células epiteliales (fundamentalmente las que recubren los túbulos renales), monocitos y muchas células tumorales. Es el segundo activador fisiológico del plasminógeno. Interviene de forma significativa en la fibrinólisis extraplasmática y desempeña un papel claramente menor en la plasmática. No tiene actividad proteolítica valorable en forma de cadena única (scu-PA). Para alcanzar una actividad proteolítica significativa en la superficie celular el scu- PA, debe ser atacado por la plasmina y transformarse en una molécula de doble cadena (tcu-PA), con dos diferentes formas de peso molecular: 54 kDa y 33 kDa. Puede activar al plasminógeno tanto en ausencia como en presencia de fibrina. La afinidad por la fibrina del u-PA es muy inferior a la del t-PA.
La estructura proteica de los activadores y la del plasminógeno presentan analogías. Así, el t-PA consta de una parte pesada, que permite su unión a fibrina y superficies celulares. También de una parte ligera, donde radica el centro catalítico, similar a otras serín–proteasas como tripsina, quimotripsina, elastasa, plasmina y muchos factores de la coagulación. Los residuos del centro activo son His 325, Asp 374 y Ser 481. Posee en su parte pesada un domino finger que facilita su unión a la fibrina, un dominio análogo al factor de crecimiento (EGF) que permite su unión a receptores celulares, y dos dominios de tipo lazo, llamados kringle, que realizan la unión a la fibrina. La u-PA dispone de un domino EGF y un domino kringle. El plasminógeno tiene cinco estructuras de tipo kringle con afinidad por fibrina, α2-antiplasmina y trombospondina.
Inhibición de la fibrinólisis
De forma semejante al proceso de coagulación, existen inhibidores fisiológicos de la fibrinólisis. Son un conjunto de proteínas que pertenecen a la familia de los inhibidores de serín–proteasas, conocidas como serpinas, que presentan bastantes analogías entre sí y evitan la actividad fibrinolítica fuera de la superficie de fibrina. Disponen de un centro activo que es atacado por la enzima, formando un complejo enzima-inhibidor inactivo.
La α2-antiplasmina se sintetiza en el hígado, aunque también se encuentra en el interior de las plaquetas, y es el principal inhibidor natural de la plasmina. Forma rápidamente un complejo estequiométrico con la plasmina, mediado por los sitios de unión a lisina y la inactiva. Los complejos plasmina-α2-antiplasmina son aclarados en el hígado. La α2-antiplasmina tiene una concentración inferior a la del plasminógeno(Tabla 1) y puede verse sobrepasada en momentos de máxima activación. Su déficit homocigoto produce una enfermedad hemorrágica grave.
La α2-macroglobulina se considera el segundo inhibidor, actúa por atrapamiento de la plasmina y no pertenece a la familia de las serpinas.
El principal inhibidor de los activadores de tipo t-PA y u-PA se denomina PAI-1 (inhibidor de tipo 1 del activador tisular del plasminógeno)3. Es una serpina producida por células endoteliales, hepatocitos y megacariocitos, que se acumula en los gránulos alfa de las plaquetas. La actividad fibrinolítica está regulada por las células endoteliales que segregan t-PA, u-PA y PAI-1. Este es muy lábil y pasa rápidamente a forma inactiva. El PAI-1 es rápidamente aclarado de la circulación por el hígado. Es un reactante de fase aguda que aumenta en la inflamación y las infecciones. El exceso de PAI-1 se relaciona con mayor riesgo trombótico o de coronariopatía. Asimismo, el PAI-1 participa en la regulación de la proliferación, adhesión y migración celular, y también actúa sobre las vías de señalización celular. El PAI-1 parece que puede ser un regulador de la apoptosis de las célulasendoteliales.
Factores reguladores
El sistema fibrinolítico también dispone de sistemas reguladores. En primer lugar, la propia fibrina. El papel de la fibrina como cofactor hace que la fibrinólisis se lleve a cabo en el interior del coágulo y que sea regulada por ella. Una vez que la fibrina se modifica por plasmina, se generan residuos de lisina carboxiterminal, que constituyen los puntos de unión para los kringles de t-PA y plasminógeno.
Otro regulador de máxima importancia es la anexina II. Esta se dispone sobre las células endoteliales y es el mayor receptor endotelial de t-PA y lys-plasminógeno. La finalidad de este receptor parece ser localizar el t-PA allí donde se requiera su actuación. La unión del plasminógeno y t-PA es en la superficie endotelial, donde t-PA queda protegido de su inhibición por PAI-1, necesaria para mantener la fluidez de la sangre.
La trombospondina, proteína procedente de los gránulos alfa de las plaquetas, tiene una función moduladora de la reacción entre plasminógeno y t-PA, potenciando dicha reacción. Su utilidad se centra en matrices extracelulares. La glucoproteína rica en histidina (GRH) es una molécula abundante en el plasma con capacidad de ligarse a múltiples moléculas. Al unirse al plasminógeno, dificulta su unión a la fibrina. La vitronectina es una glucoproteína de síntesis hepática que se encuentra tanto en plasma como en el medio extracelular, estabiliza y concentra localmente a PAI-1 y se comporta como antifibrinolítico indirecto. La propia proteína C, en su unión al PAI, puede considerarse también como un regulador del sistema.
Receptores celulares
Cada vez se le da mayor importancia a los receptores celulares de la fibrinolisis, que participan en la activación o en el aclaramiento. De los receptores celulares de activación cabe mencionar a los receptores del plasminógeno, glicoproteína IIb-IIIa en plaquetas y anexina II en las células endoteliales. Esta última es también receptor de t-PA y aumenta la eficiencia catalítica en unas sesenta veces. Por último, el receptor celular del activador del plasminógeno de tipo urocinasa (u-PAR) se localiza en monocitos, macrófagos, fibroblastos, endotelio y células tumorales. El u-PA, unido a su receptor, mantiene su actividad y su susceptibilidad a PAI-1, y la formación de complejos u-PA/PAI-1 acelera su aclaramiento. El u-PAR tiene interés añadido por su participación en la adhesión celular.
En cuanto al aclaramiento, en el hígado existen receptores LRP (LDL-receptor related protein) que le permiten fijar y eliminar complejos t-PA/PAI-1, u-PA/u- PAR. Los receptores unidos al ligando envían señales intracitoplasmáticas de endocitosis con internalización y proteólisis lisosómica. Posteriormente, la molécula LRP puede ser reutilizada.
La fibrinólisis celular adquiere mayor importancia con el descubrimiento de las micropartículas en la sangre circulante. Se originan por vesiculación de la membrana celular, tras activación o apoptosis de las células normales (plaquetas, leucocitos, hematíes y células endoteliales) y/o neoplásicas. Con la activación endotelial se produce una siembra de micropartículas que se comportan como transportadoras de biomoléculas procoagulantes (factor tisular) y profibrinolíticas (u-PA). En pacientes con patología cardiovascular se han demostrado micropartículas con actividad fibrinolitica, capaces de activar plasminógeno unido a fibrina y producir fibrinólisis. También se ha señalado que las micropartículas pueden estar implicadas en el aumento de la capacidad metastásica y neoangiogénesis.
Sistema hemostático
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