Reconocer los agentes mutagénicos en el ambiente y el entorno laboral permiten entender de qué manera se desarrolla (de forma directa o indirecta) el cáncer en las personas. Así mismo, también se comprende la capacidad carciogénica que puedan tener las sustancias a las que un individuo se expone a diario.
Introducción
La mayoría de los tumores en humanos resulta de la interacción de numerosas influencias carcinogénicas externas que actúan conjuntamente con factores intrínsecos del huésped. Entre ellos está el estado hormonal e inmunológico, así como la susceptibilidad genética y la edad. Se plantea que la susceptibilidad a ciertos carcinógenos químicos es mayor durante la vida prenatal y postnatal temprana. Aún más, muchos agentes, entre ellos la radiación, los infecciosos y los químicos, provocan diferentes efectos en las diferentes etapas de la vida.
Al secuenciar el genoma del cáncer, se han evidenciado innumerables mutaciones en tumores que nacen después de una exposición prolongada a agentes carcinógenos. No obstante, una mutación aislada no es suficiente para producir tumor. Sin embargo, muchas veces resulta difícil determinar cuáles mutaciones conducen a tumores y cuáles no.
Ejemplos de la adquisición del fenotipo maligno se encuentran en el carcinoma de colon, la displasia de cérvix, la hiperplasia de endometrio y el cáncer de la cavidad oral. Todas estas lesiones transitan por diferentes estadios morfológicos identificables.
En cuanto al carcinoma de colon, el primer estadio es la hiperplasia epitelial. Conduce a la formación de adenomas que aumentan progresivamente de tamaño y, finalmente, sufren transformación maligna. Los estudios moleculares de cada una de estas lesiones premalignas han evidenciado que portan menor número de mutaciones que los adenocarcinomas. Lo anterior sugiere la tendencia a adquirir mutaciones específicas, (entre cinco y siete genes deben estar alterados secuencialmente para originar el tumor).
Incidencia
La incidencia y la distribución geográfica del carcinoma colorrectal son muy variables. Encuentra los mayores índices reportados en países de Europa, EUA, Canadá, Australia y Nueva Zelanda. Los índices más bajos se informan en África del sur y sudeste asiático. El cambio más dramático en su comportamiento se observa en Japón, donde ha pasado a ser el de menor incidencia en esa población, a uno de los más frecuentes. Está condicionado por los cambios en la dieta y el estilo de vida.
Se considera, precisamente a la dieta con alto porcentaje de grasa animal y baja en fibra, frutas y vegetales, como el factor de riesgo de mayor importancia para el desarrollo de este tumor.
Estructuras proteicas
En primer lugar, ocurre la inactivación del gen supresor APC (adenomatous polyposis coli), 5(5q21-q22). Regula diversas funciones celulares (división, migración y mantenimiento de la estabilidad genómica). Se encuentra mutado entre el 80 y el 90% de los tumores colorrectales, provocando invariablemente su aparición a temprana edad.
Posteriormente, se produce la inactivación de RAS (rats sarcoma). Por último, la pérdida de un gen localizado en el brazo largo del cromosoma 18 (18q) que codifica una proteína DCC (Deleted in Colorectal Cancer, por sus siglas en inglés). Está relacionada con el proceso de adhesión. También transforma el TP53 17 (17p13), gen supresor de tumores que elabora la proteína tumoral p53.
La p53 se encuentra en el núcleo de las células. Cumple una importante función en la multiplicación y destrucción de estas. Ayuda a impedir la formación de células anormales, incluso células cancerosas.
Por su parte, la familia de genes RAS (H-RAS, N-RAS y K-RAS) son protooncogenes. Codifican proteínas que se ensamblan entre sí, conformando una estructura proteica llamada p21 con actividad GTPasa. Sirve como interruptor molecular para rutas de transmisión de señales de integridad del citoesqueleto, proliferación, diferenciación, adhesión, migración y apoptosis celular. Estas proteínas p21 mutadas se activan constitutivamente y estimulan el crecimiento y diferenciación de manera autónoma. En consecuencia, ocasionan la formación de tumores malignos por aumento en la capacidad de invasión, metástasis y disminución de la apoptosis.
Otros factores influyentes
Por otro lado, si bien se necesitan múltiples mutaciones que incluyen la ganancia de oncogenes y la pérdida de genes supresores de tumores, la secuencia en el tiempo resulta ser diferente en cada órgano y en cada tumor en cuestión.
Asimismo, y no obstante que en los tumores más frecuentes se han identificado genes con alta penetrancia asociados al cáncer, este no siempre se desarrolla. La exposición a los diferentes factores de riesgo resulta de vital importancia para el desarrollo de estos.
Agentes carciogénicos
Cientos de agentes químicos, tanto ambientales como laborales y sustancias tóxicas, han sido reconocidos como carcinogénicos, directos o indirectos, en animales y seres humanos. Se estima que el origen de la mayoría de los tumores malignos está relacionado con los hábitos y el estilo de vida de las personas.
Carcinógenos directos
Los carcinógenos directos no requieren conversión metabólica para producir cáncer y la mayoría son poco potentes. No obstante, algunos tienen gran relevancia como es el caso de los agentes alquilantes usados como fármacos antineoplásicos. El uso induce neoplasias linfoides, leucemias y otras formas de cáncer. Aunque el riesgo de inducir tumor es bajo, y en ocasiones se han curado, controlado o retrasado con éxito las recurrencias, su uso debe ser juicioso por la posibilidad de aparición de una segunda neoplasia, usualmente LMA.
Pocos agentes son carcinógenos directos pues su propia reactividad tiende a hacerlos inestables.
Carcinógenos indirectos
Por su parte, los carcinógenos indirectos son agentes químicos que requieren conversión metabólica para transformarse en carcinógenos activos. El producto del metabolismo que induce cáncer es denominado carcinógeno final. Casi todos los carcinógenos químicos requieren activación para la conversión en este carcinógeno final.
La mayoría de los carcinógenos indirectos son metabolizados por las monooxigenasas dependientes del citocromo P-450. Son codificadas por genes polimórficos. Por tanto, su actividad e inducibilidad varían significativamente de un individuo a otro y, efectivamente así, la susceptibilidad para la carcinogénesis.
Químicos potentes
La actividad de este sistema es mayor en el hígado, seguido de la piel, el pulmón y la mucosa gastrointestinal. Un ejemplo de la activación de un xenobiótico por el citocromo P-450, del gen CYP1A1, es el metabolismo del Benzo[a]pireno o 3,4-benzopireno (hidrocarburo aromático policíclico). Origina un metabolito secundario que se une de manera covalente al DNA, originando tumores en el pulmón y la piel.
El Benzo[a]pireno es uno de los diversos carcinógenos químicos presentes en el humo de los cigarrillos. Alrededor del 10% de la población blanca tiene una forma altamente inductora de la enzima CYP1A1. Se asocia con un riesgo incrementado de cáncer de pulmón en fumadores.
Los hidrocarburos aromáticos, presentes en los combustibles naturales, y entre ellos el Benzo[a]pyrene formado a altas temperaturas de combustión (escape de los automóviles, ceniza del tabaco y el cigarro, humo de la madera quemada, productos derivados del petróleo y gas, carnes y pescados ahumados o asados a la parrilla), se encuentran entre los carcinógenos químicos más potentes.
El producto activo principal es el epóxido, que forma aductos covalentes con moléculas celulares, principalmente DNA (aductos de ADN que causan distorsiones genéticas). Pero también con RNA y con proteínas (que carecen de efectos biológicos adversos,
pero sirven para medir el nivel de exposición). También son agentes indirectos las aminas aromáticas, las amidas y los tintes. Todos fueron ampliamente usados en el pasado en la industria del caucho y alimentaria. Entre ellos, el Dimethylaminoazobenzene (colorante nitrogenado utilizado para dar el color amarillo a la margarina y la mantequilla antes de que se conocieran sus propiedades tóxicas).
Plantas y productos microbianos
En cuanto a plantas y productos microbianos, la Aflatoxina B1 (AFB1), producida por algunas cadenas de hongo Aspergillus flavus que crece en cereales y frutos secos conservados en condiciones incorrectas, es un carcinógeno químico asociado con un “hotspot mutacional”. Consiste en una secuencia de ADN muy susceptible a mutaciones debido a una inestabilidad inherente. Es una tendencia hacia un entrecruzamiento desigual o predisposición química a sustituciones de nucleótidos simples. Encierra una región en la que se observan mutaciones con más frecuencia de la habitual.
Existe una fuerte correlación entre el consumo de estos granos contaminados con el hongo y la incidencia de hepatocarcinoma en algunas partes de África y el Lejano Oriente. Estos tumores tienden a portar una mutación en el codón p53 249ser. La guanina sufre transversión a timina en la tercera base del codón 249.
Hepatocarcinógenos
Luego de la ingestión de alimentos contaminados, y gracias a la actividad de las enzimas microsomales hepáticas con AFB1, se produce el metabolito AFB1 exo-8,9-epóxido. Es considerado como el más potente hepatocarcinógeno conocido por su capacidad de reaccionar con el ADN celular, generándose el aducto AFB1-ADN durante la replicación del ADN, el cual induce la transversión.
La alteración del p53 por esta vía puede provocar la pérdida de su función controladora del ciclo celular y facilitar la aparición del tumor. En tumores hepáticos de áreas geográficas donde no hay contaminación con Aflatoxina, las mutaciones de TP53 son infrecuentes y pocas involucran al codón 249.
Otros factores de riesgo
Por último, existen otras numerosas sustancias identificadas como carcinógenos potenciales en los sitios de trabajo y en los hogares. Por ejemplo el cloruro de vinilo y sus sales, los insecticidas y fungicidas, los bifenilos policlorados. Además, los nitritos usados como preservo en las comidas.
Por otra parte, no toda la variación en la activación o detoxificación de los carcinógenos está condicionada genéticamente. Factores como la edad, el sexo y el estado nutricional también influyen en la dosis interna de productos tóxicos generados. Por tanto, en el riesgo de desarrollar tumor.
Resumiendo, se puede asegurar que los hábitos personales acumulan el porcentaje más alto entre los factores que provocan la aparición de cáncer (alrededor del 50%). Incluyen actividades diarias en todas las poblaciones, tales como el consumo de tabaco y alcohol, los malos hábitos dietéticos, y la exposición al sol y a infecciones.
Estudios patológicos
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