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Existe evidencia sólida que demuestra cómo el sistema circadiano influye sobre el metabolismo humano. A su vez, diferentes señales naturales hacen que la ingesta de cada individuo se vea afectada por factores biológicos y ambientales que constituyen la nutrición genómica.
El reloj central
El funcionamiento humano, tanto a nivel molecular como a nivel de organización diaria de nuestras acciones y reacciones, está marcado por ritmos definidos como ritmos circadianos. Los ritmos circadianos (del latín, circa , diano = alrededor del día), son ritmos biológicos con una duración cercana a 24 horas autosostenibles y que persisten inclusive en ausencia de estímulos ambientales.
Estos ritmos están determinados genéticamente y son una propiedad conservada en todos los seres vivos, desde organismos unicelulares procariontes, hasta mamíferos y plantas superiores. Nuestro reloj biológico central está gobernando mediante numerosas hormonas y otros factores biológicos, funciones básicas para nuestra vida como:
- Sueño.
- Apetito.
- Temperatura corporal.
- Presión sanguínea.
- Niveles de actividad.
El reloj central de los seres humanos está influenciado y alineado con la rotación diaria de la Tierra sobre su eje y su traslación anual alrededor del Sol. Precisamente ese movimiento requiere una adaptación de todos los seres vivos a una periodicidad diaria. Se define por los ritmos circadianos y también a una periodicidad anual, fundamentada en las estaciones. Exactamente por esa armonía con el universo, todos los seres vivos, incluido el humano, han desarrollado relojes moleculares internos para el ritmo circadiano de cada especie sincronizando la conducta, la biología y el metabolismo a las señales ambientales.
Riesgos de la cronodisrupción
El objetivo principal de ese funcionamiento es conseguir la optimización de todos esos factores que influyen a la vida en cada momento y bajo todas las circunstancias cambiantes, durante todas las 24 horas del día, los 7 días de la semana. Hoy en día, la comunidad científica ya conoce que el mantenimiento de nuestros ritmos circadianos es esencial para nuestra salud. Dicho de manera contraria, la cronodisrupción aumenta el riesgo de desarrollar patologías complejas como:
- Obesidad.
- Trastornos cardiovasculares.
- Síndrome metabólico.
Actividades perceptibles
Los ritmos ¨modernos¨ y sus características intrínsecas como el estrés, la vida irregular, la falta de sueño, el jetlag, y los turnos nocturnos, entre otros factores, son la causa habitual de las interrupciones de nuestros ritmos circadianos que observamos en la consulta. Se asocian con un incremento de enfermedades metabólicas. Las mismas enfermedades están dependientes también de nuestra alimentación.
Los ritmos circadianos de cada uno de los seres humanos, también únicos tal y como su ADN, ambos son modulados por factores genéticos que veremos a continuación. Ya conocemos aquellos genes-reloj y sus interacciones con la dieta. Lo anterior nos abre una nueva puerta a la atención precisa y personalizada, tanto para el tratamiento de la obesidad como para otras condiciones asociadas. Esos genes reloj regulan actividades perceptibles como:
- Sueño/vigilia.
- Descanso/actividad.
- Ayuno/alimentación.
Influencia de los ritmos circadianos
Distintos estímulos externos como la luz, la comida o la actividad física influyen en el organismo. Generan unas respuestas fisiológicas endógenas cíclicas que están marcadas por nuestros relojes internos. En el cuerpo humano existe el reloj central, pero también existen unos relojes periféricos que se pueden encontrar en casi todas las células y tejidos del organismo.
El sistema nervioso central es el encargado de mantener la sincronía de los relojes periféricos, mediante inervación autónoma y/o señales humorales. Toda esta sincronía circadiana finalmente se ve reflejada en distintos procesos fisiológicos y comportamentales.
Eje cerebro-intestino
En el ser humano, los genes-reloj presentan su centro neurálgico de operaciones en el núcleo supraquisasmático, que se encuentra en el hipotálamo. El núcleo supraquiasmático (NSQ) es una pequeñísima región del hipotálamo, situada por debajo del tálamo. Se trata de una zona fundamental para la coordinación de conductas esenciales para la vida como los ritmos circadianos, mediante las actividades neuronales y hormonales generadas por sus 20.000 neuronas.
Muchas de esas neuronas tienen «vía directa» con el intestino. El núcleo supraquiasmático se considera el reloj central del organismo y se pone en hora principalmente a través de la luz que captan los ojos. Las células especializadas de la retina detectan la presencia de la luz y envían la información al NSQ. Al recibir la señal, interpreta que es de día. Esto pone en marcha una serie de cambios químicos en la glándula pineal y otras partes del cerebro como por ejemplo:
- Liberación de serotonina, conocida como la hormona de la felicidad.
- Se suprime la producción de melatonina, la hormona que induce el sueño.
Ritmos circadianos humanos
En ausencia de luz, el NSQ no recibe el aviso de las células de la retina y eso le da la pista de que es de noche. Entonces se libera melatonina, que hace que la temperatura corporal baje y que muchos órganos permanezcan en reposo, lo que facilita la conciliación del sueño. Por eso, recibir luz durante las 24 horas altera el reloj biológico. Del mismo modo, estar expuesto a la oscuridad continuamente también influye en el ritmo vital.
El ciclo sueño-vigilia en turnos diurnos y nocturnos es determinante en esta sincronía. Igual que también lo es seguir las horas de las comidas. Son señales que el cuerpo recibe para desencadenar toda una serie de procesos. Los ritmos circadianos se marcan por la luz de mediodía y medianoche, mostrando los horarios que según la evidencia que se dispone hoy en día, son ideales para cada actividad. En concreto:
- 02:00: Sueño más profundo.
- 04:30: Temperatura corporal más baja.
- 06:00: Mayor incremento de la presion sanguínea.
- 07:30: Parada de la secreción de melatonina.
- 08:30: Heces probables (intestino reactivado).
- 09:00: Nivel más alto de testosterona.
- 10:00: Estado máximo despertar.
- 14:30: Mejor coordinación.
- 15:30: Mejor velocidad de reacción.
- 17:00: Mejor eficacia cardiovascular y fuerza muscular.
- 18:30: Mayor elevación de la presión sanguínea.
- 19:00: Temperatura corporal más elevada.
- 21:00: Comienzo de la secreción de la melatonina.
- 22:30: Interrupción de los movimientos intestinales.
- 00:00: Producción creciente de vasopresina durante la noche y hasta la mañana, que suprime la sensación de sed.
Variación entre individuos
Por supuesto, esos horarios varían entre individuos, según factores genéticos que veremos más adelante. Pero también según estacionalidad, geografía y otras características medioambientales. Como se comentó antes, el reloj central tiende a sincronizarse con los ciclos de la luz y la oscuridad, pero los hábitos alimenticios y la dieta pueden provocar también un desajuste importante. No solamente al reloj central, sino también a los millones de relojes que hay en nuestras células.
Los nutrientes modulan la expresión de determinados genes regulados por el ritmo circadiano, los cuales alterarán el comportamiento de la alimentación en el hipotálamo. El ritmo circadiano también puede sincronizarse con la alimentación y la digestión ya que el intestino se mantiene realmente activo durante todo el día, siendo el momento óptimo para los procesos requeridos para la absorción eficiente de los nutrientes. Cambios en los horarios de la alimentación puede dar lugar a interrumpir el ritmo normal de la función intestinal y conducir a problemas gastrointestinales.
Las hormonas leptina y la adiponectina son las encargadas de regular la ingesta que tienen un ritmo circadiano. La concentración de leptina es mayor durante la noche y los niveles de adiponectina caen durante la noche (van al revés). Los niveles de leptina también se ven influenciados por el ayuno o la ingesta, el IMC, el sexo, etc. Estudios demuestran que personas obesas tienen altas concentraciones de leptina y bajas de adiponectina en tejido adiposo, provocando cambios metabólicos en los órganos.
Además, el hipotálamo recibirá la información de estas hormonas y la interpretará aumentando aún más la ingesta y disminuyendo el gasto energético. En cambio, altos niveles de adiponectina mejorarían la utilización de la glucosa por los distintos órganos, teniendo un papel protector a nivel cardiovascular. El sueño es otro factor más que influye en la regulación de esas hormonas que controlan el hambre y la saciedad.
Bases moleculares y neurológicas
El eje cerebro-intestino está formado por:
- La microbiota.
- El sistema nervioso entérico: se encarga del funcionamiento básico gastrointestinal (motilidad, secreción mucosa, flujo sanguíneo), y el control central de las funciones del intestino se lleva a cabo gracias al nervio vago.
- El sistema nervioso autónomo.
- El sistema neuroendocrino.
- El sistema neuroinmune.
- El sistema nervioso central.
Nervio vago
El nervio vago constituye una de las principales vías para transmitir la información desde la microbiota al sistema nervioso central. Estudios en ratones han mostrado que la administración de Lactobacillus rhamnosus favorecía la transcripción de ácido γ-aminobutírico (GABA), lo que se tradujo en una modificación de su comportamiento dependiendo de la integridad vagal. Al realizar ese mismo estudio en ratones vagotomizados, no se lograron estos resultados. Se identificó así el nervio vago como la principal vía de comunicación constitutiva moduladora entre la microbiota y el cerebro.
Las bases moleculares y neurológicas que conectan el cerebro con el intestino son complejas. Este eje conforma un sistema de comunicación neurohumoral bidireccional conocido desde hace tiempo. Alteraciones, por ejemplo, en la microbiota están relacionadas con encefalopatía hepática, la ansiedad, el autismo o el colon irritable. En estas enfermedades existe una disbiosis (cambios en la composición normal de la microbiota) que genera cambios en la motilidad gastrointestinal, afecta a las secreciones y produce una hipersensibilidad visceral.
Bajo esas circunstancias se ven alteradas las células neuroendocrinas y las del sistema inmune. De esa manera modifican la liberación de neurotransmisores, lo que se podría traducir en las diferentes manifestaciones psiquiátricas. La microbiota afecta al comportamiento humano y, a su vez, alteraciones en él producen cambios en la microbiota.
Elementos positivos
Los elementos positivos son los CLOCK (circadian locomotor output cycles kaput) y BMAL1 (brain and muscle ARNT-like protein 1). Dos proteínas con estructura de hélicebucle-hélice que contienen dominios PAS (Per-ARNT-Sim; involucrados en las interacciones proteína-proteína). Alternativamente a CLOCK, existe un homólogo neuronal, PAS domain protein 2 (NPAS2) que podría compensar funcionalmente la falta de CLOCK. Los elementos positivos forman el heterodímero CLOCK/BMAL1 que se une al promotor de varios genes reloj, como los:
- Per1 (period 1).
- Per2 (period 2).
- Per3 (period 3).
- Cry1 (cryptochrome 1).
- Cry2 (cryptochrome 2).
- Rev-Erbα˛ (reverse erythroblastosis virus α).
- • Rorα (retinoid-related orphan receptor-α).
También, existen otros genes que están controlados por el reloj (CCGs: clock-controlled genes) como es el gen PPARα. El producto de la transcripción de PPARα, la proteína PPARα, induce la transcripción de Bmal1 y Rev-Erv. Lo hace mediante la unión al dominio PPAR-response elements (PPRE), presente en sus promotores. Es capaz de regular la actividad de BMAL1 y CLOCK. El heterodímero CLOCK/BMAL1 también estimula la transcripción de Bmal1, generado un bucle de retroalimentación positivo. Los receptores nucleares REV-ERBα y RORα participan en la regulación de la expresión de Bmal1, inhibiendo o activando su transcripción, respectivamente.
Elementos negativos
Por otra parte, los elementos negativos CRY1 y PER2 forman el heterodímero CRY1/PER2. Este genera una translocación al núcleo para inhibir la actividad del heterodímero CLOCK/BMAL1. Además, casein kinase I epsilon (CKIε) mediante la fosforilación de PER realza su inestabilidad y promueve su degradación. Aproximadamente entre un 10 y un 30% de los genes, dependiendo de los tejidos donde se expresan, parecen mantener un ritmo de expresión guiado por los genes reloj. Por ejemplo, este es el caso de:
- Enzimas metabólicas (e.g., acil-CoA oxidasa, HMGCoA sintasa).
- Numerosos sistemas de transporte como la proteína, transportadora de ácidos grasos, la sirtuina-1 (SIRT-1) y la proteína de unión al sitio D de la albúmina (DBP).
Estas reacciones químicas muestran ritmos circadianos controlados por el reloj molecular, por lo que se consideran genes controlados por los genes reloj (CCG). Proteínas reloj como la BMAL1 y otras proteínas de CCG (PPARα y REV-ERBα) están involucrados en el metabolismo lipídico. Además, los BMAL1 y CLOCK están implicados también en la homeostasis de la glucosa, mientras que CLOCK y PER2 parecen asociarse con la regulación del apetito.
Ingesta nutricional
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