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El cáncer de origen desconocido (COD) representa un grupo de tumores con diagnóstico extraño en un variable porcentaje de la población. Con el fin de identificar en los pacientes si se trata de COD, se han establecido a lo largo de los años diferentes técnicas diagnósticas que ayudan a identificar estos casos.
Definición
El cáncer de origen desconocido (COD) representa un grupo heterogéneo de tumores con diagnóstico histológico confirmado de cáncer. Debutan como enfermedad metastásica. Tras una búsqueda reglada y sistemática del primario, que incluya al menos historia clínica, exploración física, analítica de sangre y bioquímica, no se encuentra el origen del tumor primario.
Aunque ha cambiado la definición históricamente, conforme se han implementado las técnicas diagnósticas y de inmunohistoquímica, la mayoría de los autores está de acuerdo en realizar un mínimo de pruebas complementarias y protocolizadas. Estas incluyen: tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis, así como pruebas específicas según histología y sexo. Si tras el estudio no se encuentra el sitio anatómico bien definido, se concluye que se trata de un COD. Se excluyen, por tanto, en la definición los pacientes que se diagnostican por metástasis, pero que tras los estudios pertinentes se diagnostica el origen primario tras la biopsia.
Además deben excluirse de la definición los tumores malignos de estirpe ‘no epitelial’ como los linfomas y los sarcomas. Sin embargo, los tumores indiferenciados sin primario conocido y sin signos de diferenciación (ni epitelial ni no epitelial) deben incluirse simplemente porque no hay otra forma de clasificarlos. En la actualidad, la categoría de ‘tumor indiferenciado’ ha perdido terreno debido a la mejora de los métodos y de los marcadores de inmunohistoquímica. Incluso se prevé que en el futuro desaparezca con la implementación de técnicas como los perfiles de expresión génica.
Epidemiología
En los últimos 50 años, la incidencia de COD ha aumentado probablemente debido a una mayor sensibilidad diagnóstica, encontrando así más enfermedad metastásica. Posteriormente, la tasa de CUP disminuye al mejorar la detección del sitio del tumor primario, reduciendo así los primarios desconocidos.
En todo el mundo, el CUP representa entre el sexto-octavo cáncer más común, y representa del 2,3% al 5% de los nuevos tumores malignos diagnosticados. Esto supone unos 4 a 19 casos por cada 100.000 habitantes. Aunque esta incidencia puede ser variable en diferentes series y países, en Estados Unidos se sitúa en 7-12 casos; en Australia 18-19 casos; en Holanda en los 5,3-6,7 casos por cada 100.000 habitantes. De esta manera constituye una de las 10 neoplasias más frecuentes en el mundo. Es el octavo en la lista y supone la cuarta causa de muerte por cáncer.
La edad media del diagnóstico se sitúa en torno a los 60-70 años, aunque en pacientes que debutan con carcinomas mal diferenciados de la línea media la edad media de aparición se sitúa en los 40 años. En cuanto a la distribución por sexos, en general se reporta su presentación por igual en ambos sexos. No obstante, en algunas series como la holandesa de Van de Wouw y su grupo han reportado una mayor incidencia en el sexo masculino con 6,7 casos por cada 100.000 varones frente a 5,3 casos por cada 100 000 mujeres. El diagnóstico de COD extremadamente raro en niños.
Evolución del término COD
El primer artículo publicado sobre COD data del año 1946, aunque la primera serie registrada es de los años 1921-1981. En esa época, menos del 20% de los pacientes recibían tratamiento activo.
Entre 1980 y 1990, la definición de cáncer de origen desconocido se basaba en los hallazgos radiológicos, pero con el desarrollo de la inmunohistoquímica, se pudo clasificar a estos tumores en diferentes subtipos que permitieron afinar un poco más el tratamiento.
Clasificación
- Origen primario indefinido: cáncer metastásico sin sitio primario claro usando una investigación limitada antes de realizar pruebas exhaustiva.
- Diagnóstico provisional de COD: cáncer epitelial metastásico o neuroendocrino sin ningún sitio primario de origen utilizando análisis citológicos e histológicos iniciales seleccionados, antes de la evaluación de especialistas y probable post pruebas especializadas.
- COD confirmado: la histología final mostró cáncer epitelial metastásico o neuroendocrino sin ningún sitio primario de origen. Incluso después de pruebas preliminares, evaluación especializada y probablemente más investigaciones especializadas.
Historia natural
Puede considerarse que el cáncer de origen desconocido tiene un curso indolente durante períodos largos hasta que desarrolla las metástasis. Entonces su curso es muy agresivo. Hay varias teorías que explican el que no se encuentre el tumor primario cuando se diagnostica:
- Cáncer productor de células madre sin lesión premaligna o cáncer primario.
- Un cáncer primario que de manera precoz provoca una rápida progresión de la metástasis.
- Recientemente se propuso una posible explicación sobre el papel de la inestabilidad cromosómica, contribuyendo a la presentación agresiva de la enfermedad y a la quimiorresistencia.
Las células cancerosas se generan en un determinado órgano, pero pueden viajar por la sangre a otros órganos y crear nuevos nidos de tumor (metástasis). En este tipo de tumores se detectan los nidos secundarios, pero no se logra averiguar el lugar donde surgió la primera célula cancerosa. Este hecho da lugar a una situación difícil porque, generalmente, los tratamientos para el cáncer se eligen en función del tipo de célula diagnosticada, pero también de la localización primaria de la enfermedad.
Factores de riesgo
Para evaluar los posibles factores de riesgo de COD, se realizaron modelos de riesgos proporcionales para explorar diferentes asociaciones de riesgos. De esta manera se pueden establecer si existe relación entre un determinado factor con el desarrollo de la enfermedad.
El estudio EPIC es un estudio de cohortes poblacional multicéntrico. Trata de investigar la relación entre la dieta, las características nutricionales y metabólicas, los factores del estilo de vida y la incidencia subsiguiente de cáncer y la causa de mortalidad específica. La cohorte consta de 521.448 participantes (367.993 mujeres y 153.455 hombres), inscritos entre 1992 y 2000, en 23 centros de estudio en 10 países diferentes (es decir, Dinamarca, Francia, Alemania, Grecia, Italia, Países Bajos, Noruega, España, Suecia y Reino Unido).
Se realizaron modelos de riesgos proporcionales para examinar las asociaciones de los antecedentes de tabaquismo, consumo de alcohol, niveles de educación e índices antropométricos de adiposidad a lo largo de la vida con el riesgo de ser diagnosticado con COD.
Motivo de dificultad para determinar el sitio primario del tumor
- Tamaño del tumor primario: muy pequeño, difícil de detectar.
- Crecimiento del tumor: lento.
- Sistema inmune: el sistema inmunitario del cuerpo elimina al cáncer primario.
- Cirugía o extirpación del tumor: durante la cirugía, los médicos extirparon el cáncer primario para otra afección sin saber que se había formado cáncer.
Tabaco
El riesgo de ser diagnosticado con COD estaba estrechamente relacionado con el tabaquismo. Tiene un riesgo relativo de 3,66 [IC 95 %, 2,24-5,97] para los fumadores habituales (261 cigarrillos/día) en comparación con los que nunca habían fumado (ajustado por consumo de alcohol, índice de masa corporal, circunferencia de la cintura y nivel de educación) y un riesgo relativo de 5,12 [3,09–8,47] para los casos con CUP que murieron dentro de los 12 meses.
Este es el primer estudio epidemiológico de este tipo de cánceres. Refuerza las observaciones de la autopsia donde se observa que muchos de estos cánceres de primario desconocido provienen de tumores relacionados con el tabaquismo.
Alcohol
Para el consumo de alcohol y el nivel de educación, se observaron asociaciones más débiles pero atenuadas. Ya no son estadísticamente significativas después de ajustar por el tabaquismo y los índices de obesidad.
Obesidad
También se encontró relación con el índice de masa corporal. Así, en los sujetos que tenían los cuartiles más altos frente a los más bajos de la circunferencia de la cintura, se observó un aumento del 30% en el riesgo de COD.
Virus Papiloma Humano
En un estudio de 60 pacientes con COD (carcinoma de células escamosas en histología) de cabeza y cuello, se encontró ADN positivo del virus del papiloma humano (VPH) en 13 pacientes, lo que representó el 22 % del estudio. En otro estudio de 59 pacientes con una mediana de seguimiento de 5,3 años, se evaluó el papel del VPH y la incidencia de sobreexpresión de la proteína supresora de tumores (p16) en el desarrollo del carcinoma de células escamosas (CCE) cutáneo de cabeza y cuello. Se realizó ARN del VPH para detectar 18 subtipos de VPH de alto riesgo. P16 no muestra ninguna diferencia en la patología clínica, por lo que los subtipos de VPH de alto riesgo no tienen asociación con la positividad de p16 y no tienen ningún papel en desarrollo del COD.
Agregación familiar
Un estudio sueco sugiriere asociación familiar entre COD y cáncer renal, pulmón y colorrectal. Sugiere que el COD no surge al azar sino que puede haber cierta agregación familiar.
Nivel educativo
En un estudio australiano se sugiere además del tabaco como factor de riesgo, que el bajo nivel educativo y la edad son factores de riesgo de COD.
Biología
Se desconoce todavía el motivo por el cual un tumor primario permanece oculto. Aún se desconoce si representa una entidad biológicamente diferente, con características genotípicas y fenotípicas específicas, o bien representa a un tumor con presentación metastásica pero que no puede ser detectado por técnicas convencionales. De manera general, se conoce que los tumores son causados por la oncogénesis o la mutación de genes supresores de tumores. Hay dos hipótesis para explicar la biología del COD:
- La primera hipótesis sugiere que un tumor dado puede desarrollarse sin una lesión premaligna o tumor primario. Esto supondría que el COD tiene una identidad genética y epigenética clara. Plantea la necesidad de identificar la firma molecular en el nivel de los cromosomas. Las células madre (como células madre embrionarias y mesenquimales) pueden viajar largas distancias, invaden e injertan en el tejido objetivo. Luego se diferencian en un tipo de célula específica de tejido. Es fundamental comprender que el desarrollo del cáncer en cualquier tejido no es un requisito previo para que las células madre migren de ese tejido. Esta teoría puede explicar por qué el sitio del tumor no se detecta en algunos COD, incluso con un examen post mortem.
- La otra hipótesis postula que el COD es una clasificación artificial de un tumor metastásico maligno. En este caso, la metástasis se desarrollaría al principio del proceso de la enfermedad a medida que el tumor primario y sus metástasis progresan en paralelo. Los ensayos realizados con perfiles de expresión genéticos podrían clasificar ese tipo. Sin embargo, podría generar confusión entre la CUP y las metástasis de origen conocido.
Eventos patológicos implicados en el desarrollo
Los cambios patológicos que juegan un papel en el desarrollo de CUP incluyen la activación de la angiogénesis (50-89%), la sobreexpresión de oncogenes (10-30%), proteínas significativas relacionadas con la hipoxia y marcadores de transición epitelio-mesenquimatosa (16-25%). También la activación de señales intracelulares como la proteína quinasa B (AKT) o la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) (20-35%). La posible explicación de su comportamiento agresivo, la resistencia a los fármacos y el mal pronóstico de COD se debe en gran parte a la existencia de inestabilidad cromosómica.
En la actualidad y gracias a los avances de la biología molecular, se han abierto nuevas vías de investigación en un intento de identificar los mecanismos que podrían estar implicados en el desarrollo de los cáncer de origen desconocido y su potencial valor para el desarrollo de nuevas dianas terapéuticas.
Aunque existe mucha información, de momento se considera preliminar. En su mayoría poco se concluyen debido, en gran medida, a que es una entidad muy heterogénea, lo que lleva a numerosas interpretaciones biológicas. De todo el desarrollo, probablemente la tecnología con microarrays es la que ofrezca más oportunidades en el desarrollo y conocimiento del posible origen y evolución del tumor primario. Incluye las nuevas técnicas de secuenciación masiva tipo NGS (next generation secuence), las cuales pueden ayudar a ofrecer nuevas oportunidades terapéuticas diana específicas.
Inestabilidad cromosómica
Se ha sugerido que las metástasis de los COD presentan mayor inestabilidad cromosómica que las metástasis de tumores de origen conocido. Tienen mayor expresión de genes involucrados en la reparación del daño del ADN y firmas de ARN de inestabilidad cromosómica. Esto puede estar implicado en la difusión temprana y en la mala evolución de los COD.
Oncogenes, genes supresores de tumores y oncoproteínas
Se sabe que los oncogenes, cuando están desregulados o activados, tienen el potencial de desarrollar cáncer. No obstante, la base molecular de la inestabilidad cromosómica no está totalmente dilucidada, el colapso de las horquillas de replicación del ADN y la inestabilidad genómica se considera un modelo atractivo. La transformación y supervivencia de las células tumorales puede involucrar a muchos procesos celulares. Incluye proliferación, migración, inhibición de la apoptosis y promoción de la neoangiogénesis, todos los cuales son activados por las proteínas codificadas.
Diferentes genes de la familia del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) han sido ampliamente estudiados en los COD con resultados discordantes.
Se ha estudiado la implicación de varios oncogenes o genes supresores como p53, sin conclusiones claras en cuanto a su implicación en el desarrollo del COD. Otros autores Golfinopoulos y col. Estudiaron el papel de Akt y PTEN en pacientes con COD y observaron que PTEN y fosfor AKT se sobre expresaron en el 60% y el 85% de estos pacientes, respectivamente.
Angiogénesis
La angiogénesis es el proceso de creación de nuevos vasos sanguíneos. Los tumores dependen de ella para su crecimiento, supervivencia y capacidad de invasión. El factor de crecimiento endotelial (VEGF) se considera la molécula clave que facilita la proliferación de células endoteliales. La presencia de angiogénesis en los sitios metastásicos puede representan un modelo para explicar la biología de la CUP.
Sin embargo, varios estudios han indicado que la expresión de VEGF no está asociada con el pronóstico, aunque existe una asociación positiva entre la expresión de VEGF y la densidad de micro vasos. Van de Wouw et al. usando IHQ no encontró impacto pronóstico de la expresión de CD34 y VEGF en los resultados de pacientes con CUP. No obstante, el VEGF estaba sobre expresado en el 26% de los casos.
Del mismo modo, Hillen et al. no mostró diferencias en la densidad de microvasos en 39 metástasis hepáticas de pacientes con CUP y 30 metástasis hepáticas de cáncer de colon y de mama: ambos grupos presentaron una alta actividad angiogénica.
Pronóstico
La mediana de supervivencia de los pacientes diagnosticados de COD se sitúa entre los 9-10 meses. Aunque en los últimos años se ha visto una mejora de la SG debido a la mejora en los tratamientos en la enfermedad metastásica de origen conocido a la implementación de mejoras en los métodos de diagnóstico. Se sabe, sin embargo, que los pacientes con metástasis de origen conocido tienen mejor pronóstico que los COD. Y se cree que uno de los factores que podría mejorar el pronóstico es ‘conocer el origen de la metástasis’.
Actualmente continúa la discusión sobre si el pronóstico de los pacientes con COD está relacionado con el pronóstico del tumor primario o con un perfil genético específico del COD. Por el contrario, la afectación de los ganglios linfáticos y la histología neuroendocrina está correlacionada con una mejor supervivencia.
La propensión al desarrollo de metástasis en los COD puede estar relacionado con una deficiencia funcional de ciertos genes supresores de metástasis o supresores de tumores. La identificación de estos genes podría ayudar a disipar la creencia de que la desregulación de uno o más genes y sus proteínas codificadas impulsa la diseminación sistémica y la regresión primaria.
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