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Las enfermedades neurodegenerativas (END) son unas patologías caracterizadas por la progresiva pérdida funcional y desaparición de las neuronas. Esto va a producir una disfunción de múltiples sistemas que va a derivar en diversas presentaciones clínicas, las cuales han sido organizadas en varias clasificaciones establecidas.
Clasificación
La clasificación de las END se basa en tres pilares fundamentales:
- Síntomas clínicos: van a depender de la localización anatómica de las neuronas disfuncionantes o desaparecidas. No tienen por qué reflejar las alteraciones moleculares subyacentes.
- Cambios celulares o subcelulares: qué tipo de células están afectadas, neuronas, células gliales o microglía. Si la proteína alterada está dentro de la célula o fuera de ella.
- Cambios en las proteínas: cambios conformacionales o modificaciones bioquímicas.
De acuerdo con lo anterior, una enfermedad neurodegenerativa se puede definir según sus síntomas, el tipo de célula afectada y el tipo de proteína alterada. Las alteraciones genéticas pueden subyacer a estas alteraciones de las proteínas o pueden aumentar la susceptibilidad a padecer estas enfermedades
Dependiendo de la localización
En la mayoría de los casos, los síntomas clínicos se van a ir solapando a lo largo de la evolución de la enfermedad. Por lo tanto, esta clasificación es útil al centrarse en los síntomas iniciales.
Déficits cognitivos, demencia y alteraciones intelectuales superiores van a estar asociadas a degeneración de la corteza entorrinal, el hipocampo, el sistema límbico y neocortex (demencia fronto-temporal). Está, a su vez, relacionada con lesiones en los lóbulos frontales y temporales.
Las alteraciones en el control del movimiento serán producidas por degeneración en el tálamo, gánglios basales, núcleos del tronco cerebral, córtex cerebelos, áreas corticales del control motor y neuronas de la médula espinal. Combinaciones de estos síntomas se observan en algunas END al inicio de la enfermedad (enfermedades priónicas) o a lo largo de su progresión.
Neuropatológica-bioquímica
Esta clasificación se basa en la evaluación de la distribución anatómica de la pérdida neuronal y los hallazgos histopatológicos (alteraciones vasculares, degeneración espongiforme, etc) localizados intra o extracelularmente. Estos hallazgos son analizados bioquímica e inmunohistoquímicamente.
También es importante distinguir si los depósitos de estas proteínas alteradas están en una localización intracelular o subcelular (núcleo, citoplasma, dendritas, axones, etc) o solo en determinadas células como las dendritas.
Para algunas END solo se van a utilizar criterios morfológicos, mientras que para otras se usarán criterios de alteración bioquímica y/o de polimorfismo genético. Para todas las proteinopatías neurodegenerativas se han descrito formas hereditarias.
Proteínas alteradas
Las proteínas cuya alteración está relacionada con la END son las siguientes:
- Asociada a los microtúbulos (proteína Tau), la cual está codificada por el gen (MAPT) localizado en el cromosoma 17q21.
- Beta-amiloide (Aβ), que procede a su vez de una partición de una proteína precursora de localización transmembrana (AβPP). Está codificada en el cromosoma 21q21.3.
- α-Synuclein, codificada por el gen (SNCA) localizado en el cromosoma 4.
- Priónica (PrP), codificada por el gen (PRNP) localizado en el cromosoma 20.
- TDP-43 (Transactive response (TAR) DNA-binding protein 43) que es una proteína del núcleo codificada por el gen TARDBP localizado en el cromosoma.
- Las FET son un conjunto de proteínas relacionadas entre sí. La más conocida es la proteína FUS (Fused in sarcoma protein). Dicha proteína está compuesta por 526 aminoácidos y está codificada por un gen localizado en el cromosoma 16.
- Otras proteinopatías están asociadas a enfermedades hereditarias. En estas se incluyen enfermedades producidas por expansión anormal de un trinucleótido (enfermedad de Huntington, Ataxias espino cerebelosas, autosómico dominantes, etc).
Localización y distribución
La proteína beta amiliode y la proteína priónica van a formar depósitos extracelulares. La proteína priónica se va depositar sobre todo en las sinapsis. Las proteínas con depósito intracelular van a ser la alfa sinucleina, la TDP-43, la FUS/FET, aquellas asociadas a expansión anormal de trinucleótidos y algunas otras enfermedades hereditarias raras.
Es de reseñar en esta clasificación basada en la neuropatología, el hecho de que muchos depósitos de estas proteínas van a tener una distribución jerárquica en las regiones cerebrales. Es decir, se van a extender de unas áreas a otras de una manera definida. Esto se ha observado experimentalmente en las enfermedades priónicas. Su alteración se extiende de unas áreas cerebrales a otras por vías específicas a través de los axones.
Hallazgos recientes sugieren que esta “siembra” de proteínas anómalas estaría detrás de la expansión de los agregados proteicos y la progresión clínica de muchas enfermedades neurodegenerativas. Aunque hasta hoy, la transmisión humano-humano del genotipo completo de una END solo ha sido demostrado en las enfermedades priónicas. Hay estudios en humanos que han revelado que específicas proteínas alteradas (beta amiloide, tau, alfa sinucleína TDP-43) podrían extenderse por el SNC a través de vías determinadas.
Síntesis bioquímica
El examen bioquímico ha mostrado diferencias entre las proteínas, tanto en condiciones fisiológicas como en las patológicas. Estas diferencias pueden afectar la capacidad para formar la estructura, la solubilidad y la toxicidad de estas proteínas.
Estos cambios bioquímicos de una proteína específica van a producir cambios en el metabolismo celular que podrían producir marcadores tempranos presintomáticos y tardíos (sintomáticos y de pronóstico). Actualmente, estas modificaciones bioquímicas se han trasladado a la práctica diagnóstica en unas pocas END: enfermedades priónicas, fosforilización de la proteína tau, alfa sinucleína y TDP-43.
A pesar de la diversidad clínica y patológica, muchas de las END comparten procesos fundamentales como el estrés oxidativo, la muerte celular programada y la alteración en la agregación y degradación de proteínas, entre otras.
Profundización
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