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El médico del siglo XXI debe conocer todas las herramientas que están destinadas a la salud bio-psico-social del paciente que padece trastornos psicológicos. Los fármacos son una de esas herramientas y, por ello, el médico debe conocer a fondo su funcionamiento y el de otros elementos propios de su especialidad tal como la psicoterapia o la intervención en grupo.
La farmacología de la depresión es paralela a la de las psicosis y la ansiedad. Antes de la década de los 50, el tratamiento biológico era preponderante y los fármacos que se empleaban eran inespecíficos y poco eficaces: hidrato de cloral, barbitúricos o anfetaminas.
En la historia del tratamiento farmacológico de la depresión hay cuatro grandes hitos:
- El descubrimiento de los antidepresivos tricíclicos (que siguen siendo utilizados y son el patrón de comparación de todos los demás) y los IMAO.
- La utilización del litio como estabilizador del ánimo.
- Los antidepresivos de segunda generación.
- Los nuevos antidepresivos.
Todavía no hay una teoría clara acerca de la génesis de la depresión, aunque sí se conocen los efectos de los fármacos antidepresivos. La clasificación actual de los antidepresivos se basa, precisamente, en esas acciones inmediatas sobre los neurotransmisores.
Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO y RIMA)
La utilización del fármaco antituberculoso isoniazida en 1951 supuso una gran reducción de la mortalidad de esta enfermedad. En la búsqueda de nuevos fármacos contra el bacilo de Koch, se sintetizó un potente antituberculoso que, además, poseía efectos euforizantes en los enfermos: mostraban más vitalidad y aumentaban su actividad social. Sin embargo, era menos seguro que su predecesor, por lo que se abandonó su uso como antibiótico y se investigó como tranquilizante, especialmente en pacientes deprimidos. Para entonces ya se conocía su actividad como inhibidor de la MAO mitocondrial, lo que implicaba que era capaz de incrementar las tasas de monoaminas.
En los estudios llevados a cabo se observó que, en lugar del efecto tranquilizante que de él se esperaba, tenía efecto estimulante. Lo anterior concluyó en su uso como antidepresivo a partir de ese momento para 400.000 pacientes, si bien seguía comercializándose como antituberculoso.
Debido a su afectividad, se ensayaron como antidepresivos otros IMAO más potentes: Nialamida, Isocarboxacida, Fenelzina y Tranilcicpromina. Tranilcicpromina e iproniazida fueron retiradas a los pocos años por el desarrollo de crisis hipertensivas, cuadros de ictericia y otras complicaciones que se achacaron al uso simultáneo de alcohol y otros fármacos. Hasta que se describió el “efecto queso”, momento en el que fueron reintroducidos con la prevención de no tomar alimentos ricos en tiramina.
Los inhibidores reversibles, conocidos como RIMA, tampoco causan este problema. Cuando la tiramina de la dieta produce elevación de NA y otras, los niveles alcanzados son capaces de desplazar al inhibidor de la enzima. Esta vuelve a ser capaz de metabolizar las aminas y evita la elevación de la presión arterial, es decir los RIMA evitan el “efecto queso”.
El único IMAO irreversible comercializado actualmente es tranilcipromina. Alcanza su concentración máxima en 1-2 horas tras la toma oral. Aunque su vida media es de unas dos horas, sus efectos perduran durante semanas por ser este el tiempo que tarda en resintetizarse la enzima. Otros IMAO no selectivos, ya no comercializados, son fenelzina y nialamida.
Antidepresivos tricíclicos (ADT)
El hallazgo de los antidepresivos tricíclicos es, como tantos otros, casual. Desde 1899 se conocían la actividad antihistamínica de los iminodibenzoles. Después, en 1956, se ensayaba una de estas moléculas, de estructura parecida a la de la clorpromazina, como hipnótico para la esquizofrenia y la depresión. Se observó que la eficacia antipsicótica era baja, pero la actividad antidepresiva era muy elevada.
Los antidepresivos tricíclicos actúan por inhibición de recaptación de las monoaminas. Esto conlleva su disponibilidad en la sinapsis: su similitud estructural con los neurotransmisores les permite la modulación alostérica (desde otro lugar) negativa de los sistemas de recaptación. Esta inhibición es inespecífica. Es decir, afecta a todas las monoaminas, aunque a cada una en una intensidad diferente en función de la molécula. De esta forma, las llamadas aminas terciarias (imipramina, clomipramina y amitriptilina) inhiben de forma más intensa la recaptación de 5HT y las secundarias (desipramina, nortriptilina) afectan más a la NA. Ambos inhiben levemente la recaptación de DA.
Además, los antidepresivos tricíclicos (ADT) bloquean diversos receptores centrales y periféricos, causando los efectos indeseables. El bloqueo de receptores H1 es responsable de la sedación y el aumento de peso que producen la mayoría de los ADT. Bloquean receptores adrenérgicos α y muscarínicos, responsables de efectos hipotensión ortostática y mareo. También de los efectos anticolinérgicos (hipersudoración, sequedad de mucosas, retención urinaria, visión borrosa y estreñimiento), respectivamente.
Antidepresivos de segunda generación
Aparecen en la década de los 70 como fármacos con menos efectos anticolinérgicos. Son los mejor tolerados y tienen menos efectos cardiovasculares, pero no con mayor eficacia antidepresiva. Este perfil de seguridad hizo que se emplearan sobre todo en pacientes de edad avanzada y cardiópatas.
La actividad terapéutica es similar a la de los ADT y su mayor ventaja estriba en la disminución de los efectos anticolinérgicos y cardiotóxicos. Por ende, son de utilización preferente en pacientes ancianos y cardiópatas. Además, son más seguros en casos de sobredosis.
Recaptación de serotonina (ISRS)
Los efectos secundarios y los riesgos cardiovasculares de los ADT propiciaron la búsqueda de antidepresivos más cómodos y más seguros, especialmente para jóvenes y pacientes con cardiopatías. Además, para las fechas de sus síntesis, ya había una teoría sobre la génesis de la depresión más elaborada y se buscaban fármacos que se adaptaran a estos nuevos conocimientos.
Según la teoría setorninérgica de la depresión, en el paciente deprimido las neuronas serotoninérgicas tienen una deficiencia del neurotransmisor en el soma y en el botón terminal y el número de receptores pre y postsinápticos está incrementado. Se buscaron fármacos que aumentaran la transmisión serotoninérgica y, de todos los puntos en los que se podía intervenir, se optó por el mecanismo de recaptación.
La administración de ISRS (el bloqueo de la recaptación) no produce inmediatamente una elevación de la serotonina sináptica. Esto ocasionaría la remisión inmediata de los síntomas. Descubrieron que lo que primero aumenta en los cuerpos celulares es la producción de la acumulación sináptica. Se ha observado que todos los ISRS empleados a largo plazo producen la normalización del número de receptores en sujetos deprimidos. El incremento de 5HT somática disminuye la sensibilidad de autorreceptores 5HT1A somatodendríticos y los regula a la baja. Esto hace que desaparezca la inhibición sobre la transmisión que estos producen y se incrementa la liberación de serotonina.
Recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN)
Estos inhibidores tienen un mecanismo de acción similar al de los tricíclicos: inhiben la recaptación de monoaminas, pero no tienen efecto antagónico sobre receptores adrenérgicos, histaminérgicos ni muscarínicos. Sin embargo, químicamente no tienen ninguna relación.
Su principal efecto indeseable es la elevación de la tensión arterial en el 3% de los pacientes. Dada su similitud de acción con los ISRS, sus efectos secundarios habituales son similares a los de estos: náuseas, vómitos, mareo y somnolencia al principio. También produce retraso del orgasmo y disfunción eréctil. No tiene efectos anticolinérgicos, aunque sí produce sequedad de boca, posiblemente por la activación adrenérgica.
Carece de efectos cardiotóxicos, pero en caso de sobredosis sí se ha observado alargamiento del intervalo QT y bloqueo de rama. La sobredosis es raramente mortal, pero puede serlo si se combina con alcohol u otros fármacos.
Antidepresivos serotoninérgicos y noradrenérgicos (NaSSA)
De todas las moléculas estudiadas, solo mirtazapina está comercializada. Se trata de fármacos de estructura química similar a la mianserina que potencian la neurotransmisión adrenérgica y serotoninérgica mediante el antagonismo de receptores 5HT2, 5HT3 y α2 centrales.
El bloqueo de los receptores serotoninérgicos descritos da lugar al aumento de la actividad de los 5HT1A de forma mucho más marcada que con los ISRS, como muestran numerosos estudios. A ello se suma que el bloqueo de los receptores adrenérgicos centrales cancela la inhibición que estos ejercen sobre la liberación de 5HT y NA en los terminales. Mirtazapina tiene alta afinidad por receptores H1, baja por los muscarínicos y ninguna por los dopaminérgicos.
Recaptación NA y Da (IRND)
La molécula prototipo de este grupo es bupropión, que aportaba las ventajas de carecer de los efectos anticolinérgicos, simpáticos y cardiacos que producían los ATC. Curiosamente, bupropión tiene poco efecto inhibidor de la recaptación de ambas aminas, pero su metabolito activo posee una elevada potencia de recaptación de DA y NA, pero no de 5HT. Además, traspasa la BHE con facilidad, lo que genera altas concentraciones en el cerebro.
Químicamente es similar a la metanfetamina y quizá por eso sea tan estimulante y anorexígeno. En 1994 se observó que los pacientes que utilizaban bupropión dejaban el hábito tabáquico de forma espontánea, por lo que se emplea también con este objetivo (de hecho, existen dos comercializaciones diferentes, una como antidepresivo y otra para la deshabituación del tabaco).
También se ha observado que tiene el efecto de controlar la conducta alimentaria compulsiva (obesidad, bulimia). Sin embargo, hubo algunos casos de convulsiones graves en estos pacientes. Esto supuso la suspensión de su utilización hasta tanto no se estudiaran las causas. Finalmente se volvió a comercializar con una restricción de dosis máxima de 450 mg/día y la formulación de liberación retardada.
Recaptación de NA (IRN)
Muchos ATC inhiben la recaptación de NA, pero ninguno lo hace selectivamente. El llamado síndrome de deficiencia noradrenérgica se caracteriza por un estado depresivo con apatía, sensación de fatiga, disminución de la concentración y dificultades para el procesamiento de la información. Se trata de pacientes que no responden al tratamiento con ISRS o que cuando responden lo hacen solo parcialmente, con respuesta apática al tratamiento.
La estimulación de forma aguda de todos los receptores adrenérgicos, pre y postsinápticos sería responsable de los efectos secundarios. La regulación a la baja o la desensibilización tras el uso prolongado conlleva la atenuación o desaparición de estos efectos. Los receptores b1 del cerebelo y el sistema nervioso simpático provocan temblor; en el sistema límbico provoca agitación; los b1 cardiacos provocan taquicardia; los periféricos del SNV provocan efectos anticolinérgicos (sequedad de boca, estreñimiento, etc.) por desequilibrio simpático-parasimpático.
Antagonistas 5HT2A (ASIR)
El bloqueo (antagonismo) de los receptores serotoninérgicos tipo 2A suele ir acompañado de bloqueo de la recaptación. Esto ya lo hacen algunos de los ATC, como amitriptilina o doxepina. Sin embargo, los antidepresivos de esta clase, derivados de las fenilpiperacinas, muestran gran potencia de bloqueo de los receptores, mayor que la de los ATC, además de bloquear la recaptación del neurotransmisor, pero en menor grado que los ISRS.
Actúa como un ISRS de poca potencia, además de producir un bloqueo débil de recaptación de NA y DA. Es bloqueador de los receptores 5HT1A, 5HT1C, 5HT2A y 5HT2C y su metabolito m CPP es un activo agonista serotoninérgico. Es decir, en su conjunto, trazodona es agonista-antagonista serotoninérgico, pero en el que predomina la actividad del metabolito activo. También bloquea receptores a1 fuertemente. Puede producir hipotensión ortostática y α2 de receptores histaminérgicos H1 con potencia intermedia.
El mecanismo de acción de este fármaco es interesante por dos hechos. En primer lugar, el antagonismo de receptores 5HT2A, de carácter inhibidor, no es suficiente para producir el efecto antidepresivo, pero potencia la acción de los receptores 5HT1A estimulados por el incremento de 5HT al bloquear su recaptación. Es decir, es un eficaz antidepresivo por la sinergia de sus dos mecanismos de acción.
En segundo lugar, los ISRS provocan la estimulación de todos los receptores serotoninérgicos, incluidos los 5HT2A y 5HT2C del sistema límbico causantes de agitación y ansiedad, y los 5HT2A de la médula espinal que originan la disfunción sexual. El bloqueo de los receptores 5HT2 evitaría estos efectos indeseables.
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