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La toxicología se puede definir fácilmente como la ciencia o área científica encargada de las diferentes contaminaciones causadas por diversos riesgos. Estos riesgos pueden ser de carácter físico, químico o biológico, y pueden afectar la vida humana al punto de ser letales. Por esta razón se designa un área específica dentro de los centros de salud, especialmente para estos tipos de toxicología. Allí los profesionales de las áreas de la sanidad se encargan de aliviar y tratar estos casos particulares.
Para que sea posible la evaluación del futuro medicamento, es imprescindible estudiar la toxicidad potencial del producto, además de los efectos peligrosos o no deseables que pudieran producirse en seres humanos en las condiciones de uso propuestas. Valorándose estos efectos en función del proceso patológico que se trate.
Toxicidad a dosis única
Según describe la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001. En esta se establece un código comunitario sobre medicamentos de uso humano. La toxicidad a dosis única “es un estudio cualitativo y cuantitativo de los fenómenos tóxicos que pueden derivarse de una administración única de la sustancia o sustancias activas. Estas contenidas en las proporciones y en el estado fisicoquímico en que están presentes en el producto en su presentación efectiva”.
Esta prueba de toxicidad aguda deberá realizarse con dos o más especies de mamíferos de cepa conocida. Excepto cuando se pueda justificar la utilización de una sola especie. Además, deberá utilizarse una vía de administración idéntica o similar a la prevista para su uso en el ser humano. Además de otra que garantice la exposición sistémica de la sustancia.
Las observaciones clínicas son registradas regularmente durante un periodo determinado por el experto. Este debe ser suficiente para demostrar el daño o la recuperación de los tejidos o los órganos. Generalmente este periodo es de aproximadamente 14 días después de una sola administración de alta dosis de una sustancia (hasta dosis sub-letales o letales).
Los animales que fallezcan durante el periodo de observación y al final del estudio, se realizará una autopsia con observación macroscópica. Además de un examen histopatológico de los hallazgos macroscópicos relevantes. En estos ensayos deberá obtenerse información cuantitativa de la dosis letal aproximada, así como de la relación dosis-efecto del fármaco. En cualquier caso, no se exigirá elevada precisión. Si el objetivo del estudio es evaluar una asociación de sustancias activas, el ensayo se debe enfocar a la comprobación de un aumento de toxicidad o aparición de efectos adversos.
Toxicidad a dosis repetidas
El objetivo principal de los estudios de toxicidad por dosis repetidas es caracterizar el perfil toxicológico del ensayo después de la administración repetida. Esto incluye la identificación de los posibles órganos diana de toxicidad y las relaciones exposición/respuesta, así como la posible reversibilidad de los efectos tóxicos. Estas pruebas de toxicidad deberán realizarse con dos especies de mamíferos, una de las cuales no deberá pertenecer al orden de los roedores. Estas especies deberán elegirse basándose en su similitud con los humanos, garantizándose así, la exposición a los principales metabolitos humanos.
Además, la vía de administración deberá hacerse teniendo en cuenta las previstas en el uso terapéutico y las posibilidades de absorción sistémica, indicándose la forma y la frecuencia de la administración. En general, el tratamiento debe incluir grupo de control apropiado, una dosis baja suficiente para producir un efecto farmacodinámica o el efecto terapéutico deseado y una dosis alta, seleccionada para permitir la identificación de la toxicidad del órgano objetivo u otro no específico.
La dosis máxima deberá elegirse de forma que con ella aparezcan efectos nocivos, debido a que así, dosis menores permitirán fijar el margen de tolerancia del producto en el animal. La valoración de los efectos tóxicos se basará en la ingesta de alimentos, el comportamiento general, el peso corporal, los parámetros hematológicos, la clínica, la química, pruebas funcionales, informes de la autopsia, así como exámenes histológicos.
Las pruebas deben realizarse en todos los animales y en todas las dosis. Se desarrollarán dos tipos de pruebas en función del tiempo de administración del producto:
- Toxicidad sub aguda: prueba de toxicidad corta: 2-4 semanas.
- Toxicidad crónica: prueba de toxicidad prolongada, dependiendo de las condiciones de la utilización clínica.
Resultados de los estudios
En resumen, estos ensayos pretenden revelar las alteraciones funcionales y/o anatomo-patológicas subsiguientes a la administración repetida del principio activo o de la combinación de principios activos en cuestión y establecer de qué modo se relacionan dichas alteraciones con la posología. Por todo esto, esta información debe formar parte de la evaluación de la seguridad en medicamentos que necesiten administración repetida al paciente, y así apoyar, la realización de ensayos clínicos en seres humanos y la futura aprobación de la autorización de comercialización.
Toxicocinética
La toxicocinética estudia el curso temporal de las concentraciones de los fármacos en el organismo y construye modelos para interpretar estos datos y, por tanto, para valorar o predecir la acción terapéutica o tóxica de un fármaco. El objetivo principal de la toxicocinética es describir la exposición sistémica lograda en los animales y su relación con el nivel de dosis y el curso de tiempo del estudio de toxicidad.
Los objetivos secundarios son relacionar la exposición lograda en los estudios de toxicidad con los hallazgos toxicológicos, así como contribuir a la evaluación de la relevancia de estos hallazgos para la seguridad en humanos.
Además la toxicocinética permite apoyar la elección de la especie y el régimen de tratamiento en los estudios de toxicidad no clínicos, así como, proporcionar información que, junto con los resultados de toxicidad, contribuye al diseño de estudios posteriores de toxicidad no clínicos. Estos objetivos pueden alcanzarse mediante el análisis de uno o más parámetros, a partir de mediciones en diferentes momentos del estudio.
Estas mediciones suelen realizarse en plasma, sangre total o suero, donde se medirán los metabolitos, así como la concentración del fármaco. Los parámetros más utilizados para la evaluación de este tipo de estudios son AUC , Cmax y C (tiempo) a ciertos tiempos tras la administración.
Toxicología: Carcinogenicidad
Los objetivos de los estudios de carcinogenicidad son identificar un potencial carcinogénico en animales, con el fin de poder evaluar el riesgo pertinente en los seres humanos. En la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, del 6 de noviembre de 2001, se describe la exigencia de este tipo de pruebas en los productos que:
- Presenten una estrecha analogía química con compuestos admitidos, en principio, como carcinógenos.
- Durante el estudio toxicológico de larga duración se sospeche la posibilidad de acciones de este tipo.
- Hayan dado resultados sospechosos en las pruebas del poder mutágeno o en otras pruebas a corto plazo de cancero génesis.
Además estas pruebas también podrán exigirse para aquellas sustancias que entren en la composición de medicamentos que puedan ser administrados regularmente a lo largo de un período prolongado de la vida del paciente (se deben realizar estudios de carcinogenicidad para todo fármaco cuyo uso clínico previsto sea continuo o intermitente durante al menos 6 meses).
Las modalidades de las pruebas se determinarán teniendo en cuenta el estado de los conocimientos científicos en el momento de presentarse la solicitud. Respecto a los estudios de rango de dosis, lo ideal sería estudiar especies/cepas de roedores con perfiles metabólicos lo más parecido posible a los de los seres humanos. La selección de la dosis se determina generalmente a partir de estudios de 90 días utilizando la vía y el método de administración que se utilizarán en el bioensayo.
Toxicología profesional
Un área tan delicada y rigurosa como la toxicología requiere de un personal capacitado en todo la extensión del término. Esto permitirá que el mismo desarrolle una labor profesional adecuada sin limitaciones dentro de su campo. Por esta razón se hace evidente la necesidad de que los profesionales de diferentes áreas de la salud se especialicen en este ámbito tan complejo.
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